DOI https://doi.org/10.23648/UMBJ.2018.30.14046

УДК 616-006.66:616-08-039.34

 

СИСТЕМА ГЛУТАТИОНА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ АР

 

Т.В. Абакумова, С.О. Генинг, А.Ю. Федотова, Д.Ф. Мясникова, И.И. Антонеева, Д.Р. Долгова, Т.П. Генинг

ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия

e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

 

Рак яичников (РЯ) относится к опухолям с высокой чувствительностью к химиотерапии (ХТ). Эффективность последней снижается в результате выведения цитостатика из клеток опухоли. Система глутатиона обеспечивает устойчивость клеток к соединениям платины и антрациклинам. В то же время существенным компонентом противоопухолевого действия этих цитостатиков является активация образования активных форм кислорода, приводящая к возникновению оксидативного стресса (ОС). Система глутатиона выступает как антиоксидантный механизм, блокирующий проканцерогенный эффект ОС.

Цель исследования – оценка системы глутатиона в плазме крови, эритроцитах и опухолевой ткани при неоадъювантной ХТ по схеме АР.

Материалы и методы. В исследование были включены женщины с верифицированным диагнозом РЯ, которые были разделены на две группы. Пациентки 1-й группы получали неоадъювантную ХТ, 2-й – адъювантную ХТ по схеме АР. В плазме и эритроцитах пациенток 1-й группы, а также в опухолевой и внешне не измененной тканях яичников, полученных интраоперационно в обеих группах, определяли активность глутатионтрансферазы (ГТ), глутатионпероксидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР) и уровень глутатиона (GSH). Обработку результатов проводили с использованием пакета программ Statistica Windows.

Результаты. Проведение 2 курсов ХТ по схеме АР приводило к значимому снижению активности ГТ и ГР на фоне постоянного уровня GSH в опухолевой ткани по сравнению с внешне не измененной. При этом в эритроцитах на фоне ХТ значимо снижалась активность ГТ. В плазме крови после ХТ по схеме АР значимо возрастало общее количество GSH.

Выводы. ХТ при распространенном РЯ, включающая цисплатин и доксорубицин, провоцирует в опухолевой и внешне не измененной тканях яичника ослабление системы глутатиона, способное спровоцировать сублетальный оксидативный стресс.

Ключевые слова: рак яичников, химиотерапия, глутатионовая система.

 

Литература

  1. Hemachandra L.P., Shin D.H., Dier U., Iuliano J.N., Engelberth S.A., Uusitalo L.M., Murphy S.K., Hempel N. Mitochondrial Superoxide Dismutase Has a Protumorigenic Role in Ovarian Clear Cell Carcinoma. Cancer Res. 2015; 75 (22): 4973–4984. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3799

  2. Russell M.R., Walker M.J., Williamson A.J., Gentry-Maharaj A., Ryan A., Kalsi J., Skates S., D'Amato A., Dive C., Pernemalm M., Humphryes P.C., Fourkala E.O., Whetton A.D., Menon U., Jacobs I., Graham R.L. Protein Z: A putative novel biomarker for early detection of ovarian cancer. 2016; 138 (12): 2984–2992. DOI: 10.1002/ijc.30020.

  3. Siddik Z.H. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene. 2003; 22 (47): 7265–7279.

  4. Wang G., Reed E., Li Q.Q. Molecular basis of cellular response to cisplatin chemotherapy in non-small cell lung cancer (Review). . 2004; 12 (5): 955–965.

  5. Goto S., Iida T., Cho S., Oka M., Kohno S., Kondo T. Overexpression of glutathione S-transferase pi enhances the adduct formation of cisplatin with glutathione in human cancer cells. Free Radic Res. 1999; 31 (6): 549–558.

  6. Hosking L.K., Whelan R.D., Shellard S.A., Bedford P., Hill B.T. An evaluation of the role of glutathione and its associated enzymes in the expression of differential sensitivities to antitumour agents shown by a range of human tumour cell lines. Biochem Pharmacol. 1990; 40 (8): 1833–1842.

  7. Barranco S.C., Townsend C.M.Jr., Weintraub B., Beasley E.G., MacLean K.K., Shaeffer J., Liu N.H., Schellenberg K. Changes in glutathione content and resistance to anticancer agents in human stomach cancer cells induced by treatments with melphalan in vitro. Cancer Res. 1990; 50 (12): 3614–3618.

  8. Miyajima A., Nakashima J., Yoshioka K., Tachibana M., Tazaki H., Murai M. Role of reactive oxygen species in cis-dichlorodiammineplatinum-induced cytotoxicity on bladder cancer cells. Br J. Cancer. 1997; 76 (2): 206–210.

  9. Sies H.Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biol. 2015; 4:180–18

  10. Калинина Е.В., Чернов Н.Н., Новичкова М.Д., Петрова А.С., Нурмурадов Н.К. Адаптивный антиоксидантный ответ и лекарственная устойчивость опухолевых клеток. Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: материалы Международной конференции. Гурзуф; 2017: 247–250.

  11. Калинина Е.В., Берёзов Т.Т., Чернов Н.Н., Саприн А.Н. Окислительный стресс и глутатион-зависимые процессы в развитии лекарственной устойчивости опухолевых клеток. М.: Медпрактика-М; 2009. 168.

  12. Ushio-Fukai M., Nakamura Y. Reactive oxygen species and angiogenesis: NADPH oxidase as target for cancer therapy. Cancer Lett. 2008; 266 (1): 37–52. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.02.044
  13. Nishikawa M. Reactive oxygen species in tumor metastasis. Cancer Lett. 2008; 266 (1): 53–59. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.02.031.

  14. Карпищенко А.И., ред. Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике. Т. 2. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 792.

  15. Powis G.Free radical formation by antitumor quinones. Free Radic Biol Med. 1989; 6 (1): 63–101.

  16. Miyajima A., Nakashima J., Yoshioka K., Tachibana M., Tazaki H., Murai M. Role of reactive oxygen species in cis-dichlorodiammineplatinum-induced cytotoxicity on bladder cancer cells. 1997; 76 (2): 206–210.

  17. Tew K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance. Cancer Res. 1994; 54 (16): 4313–4320.

  18. Sharma A., Rajappa M., Satyam A., Sharma M. Oxidant/anti-oxidant dynamics in patients with advanced cervical cancer: correlation with treatment response. Mol. Cell. Biochem. 2010; 341 (1–2): 65–72. DOI: 10.1007/s11010-010-0437-2.

  19. Генинг Т.П., Федотова А.Ю., Долгова Д.Р., Абакумова Т.В., Антонеева И.И., Воронова О.С.К вопросу о механизмах возникновения оксидативного стресса в эритроцитах организма-опухоленосителя. Ульяновский медико-биологический журнал. 2017; (3): 107–115.

  20. Ushio-Fukai M., Nakamura Y. Reactive oxygen species and angiogenesis: NADPH oxidase as target for cancer therapy. Cancer Lett. 2008; 266 (1): 37–52. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.02.044

 

 

DOI https://doi.org/10.23648/UMBJ.2018.30.14046 

GLUTATHIONE TREATMENT IN PATIENTS WITH OVARIAN CANCER DURING AP COMBINATION CHEMOTHERAPY

 

T.V. Abakumova, S.O. Gening, A.Yu. Fedotova, D.F. Myasnikova, I.I. Antoneeva, D.R. Dolgova, T.P. Gening

 Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia

 e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

 

Ovarian cancer (OC) is highly sensitive to chemotherapy (CT). The chemotherapy effectiveness is reduced as a result of cytostatic clearance from tumor cells. The glutathione system provides cell resistance to platinum and anthracyclines. At the same time, the activation of reactive oxygen, leading to the onset of oxidative stress (OS), is an important component of the cytostatics antitumor effect. The glutathione system acts as an antioxidant mechanism blocking the OS pro-carcinogenic effect.

The purpose of the study is to evaluate the glutathione system in blood plasma, erythrocytes and tumor tissue during neoadjuvant AP combination CT.

Materials and Methods. Women with a verified OC were enrolled in the study. The patients were divided into two groups. Patients of the 1st group underwent neoadjuvant chemotherapy, the patients of the 2nd group received adjuvant AP combination chemotherapy. The activity of glutathione S-transferase (GST), glutathione peroxidase (GPx), glutathione reductase (GR) and glutathione (GSH) level were determined in plasma and erythrocytes of Group 1 patients, as well as in tumor and externally unchanged ovarian tissues obtained intraoperatively in both groups. Statistica Windows software package was used to process the results.

Results. Two courses of AP combination chemotherapy led to a significant decrease in the activity of GST and GPx with constant level of GSH in the tumor tissue. At the same time, GST activity significantly decreased in erythrocytes during CT. The total amount of GSH in the blood plasma significantly increased after AP combination CT.

Conclusion. CT (cisplatin and doxorubicin) in patients with OC leads to weakening of the glutathione system in tumor and externally unchanged ovarian tissues. This process can cause a sublethal oxidative stress.

Keywords: ovarian cancer, chemotherapy, glutathione system.

 

References

1.    Hemachandra L.P., Shin D.H., Dier U., Iuliano J.N., Engelberth S.A., Uusitalo L.M., Murphy S.K., Hempel N. Mitochondrial Superoxide Dismutase Has a Protumorigenic Role in Ovarian Clear Cell Carcinoma. Cancer Res. 2015; 75 (22): 4973–4984. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3799.

2.    Russell M.R., Walker M.J., Williamson A.J., Gentry-Maharaj A., Ryan A., Kalsi J., Skates S., D'Amato A., Dive C., Pernemalm M., Humphryes P.C., Fourkala E.O., Whetton A.D., Menon U., Jacobs I., Graham R.L. Protein Z: A putative novel biomarker for early detection of ovarian cancer. Int. J. Cancer. 2016; 138 (12): 2984–2992. DOI: 10.1002/ijc.30020.

3.    Siddik Z.H. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene. 2003; 22 (47): 7265–7279.

4.    Wang G., Reed E., Li Q.Q. Molecular basis of cellular response to cisplatin chemotherapy in non-small cell lung cancer (Review). Oncol. Rep. 2004; 12 (5): 955–965.

5.    Goto S., Iida T., Cho S., Oka M., Kohno S., Kondo T. Overexpression of glutathione S-transferase pi enhances the adduct formation of cisplatin with glutathione in human cancer cells. Free Radic Res. 1999; 31 (6): 549–558.

6.    Hosking L.K., Whelan R.D., Shellard S.A., Bedford P., Hill B.T. An evaluation of the role of glutathione and its associated enzymes in the expression of differential sensitivities to antitumour agents shown by a range of human tumour cell lines. Biochem Pharmacol. 1990; 40 (8): 1833–1842.

7.    Barranco S.C., Townsend C.M.Jr., Weintraub B., Beasley E.G., MacLean K.K., Shaeffer J., Liu N.H., Schellenberg K. Changes in glutathione content and resistance to anticancer agents in human stomach cancer cells induced by treatments with melphalan in vitro. Cancer Res. 1990; 50 (12): 3614–3618.

8.    Miyajima A., Nakashima J., Yoshioka K., Tachibana M., Tazaki H., Murai M. Role of reactive oxygen species in cis-dichlorodiammineplatinum-induced cytotoxicity on bladder cancer cells. Br J. Cancer. 1997; 76 (2): 206–210.

9.    Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biol. 2015; 4: 180–183. DOI: 10.1016/j.redox.2015.01.002.

10. Kalinina E.V., Chernov N.N., Novichkova M.D., Petrova A.S., Nurmuradov N.K. Adaptivnyy antioksidantnyy otvet i lekarstvennaya ustoychivost’ opukholevykh kletok [Adaptive antioxidant response and drug resistance of tumor cells]. Novye informatsionnye tekhnologii v meditsine biologii farmakologii i ekologii: materialy mezhdunarodnoy konferentsii [New information technologies in medicine, biology, pharmacology and ecology: Proceedings of the International conference]. Gurzuf; 2017: 247–250 (in Russian).

11. Kalinina E.V., Beryozov T.T., Chernov N.N., Saprin A.N. Okislitel’nyy stress i glutation-zavisimye protsessy v razvitii lekarstvennoy ustoychivosti opukholevykh kletok [Oxidative stress and glutathione-dependent processes in the development of drug resistance of tumor cells]. Moscow: Medpraktika-M; 2009. 168 (in Russian).

12. Ushio-Fukai M., Nakamura Y. Reactive oxygen species and angiogenesis: NADPH oxidase as target for cancer therapy. Cancer Lett. 2008; 266 (1): 37–52. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.02.044.

13. Nishikawa M. Reactive oxygen species in tumor metastasis. Cancer Lett. 2008; 266 (1): 53–59. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.02.031.

14. Karpischenko A.I. Meditsinskie laboratornye tekhnologii rukovodstvo po klinicheskoy laboratornoy diagnostike [Medical laboratory technologies: Guide to clinical laboratory diagnostics]. T. 2. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. 792 (in Russian).

15. Powis G. Free radical formation by antitumor quinones. Free Radic Biol Med. 1989; 6 (1): 63–101.

16. Miyajima A., Nakashima J., Yoshioka K., Tachibana M., Tazaki H., Murai M. Role of reactive oxygen species in cis-dichlorodiammineplatinum-induced cytotoxicity on bladder cancer cells. Br. J. Cancer. 1997; 76 (2): 206–210.

17. Tew K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance. Cancer Res. 1994; 54 (16): 4313–4320.

18. Sharma A., Rajappa M., Satyam A., Sharma M. Oxidant/anti-oxidant dynamics in patients with advanced cervical cancer: correlation with treatment response. Mol Cell Biochem. 2010; 341 (1–2): 65–72. DOI: 10.1007/s11010-010-0437-2.

19. Gening T.P., Fedotova A.Yu., Dolgova D.R., Abakumova T.V., Antoneyeva I.I., Voronova O.S. K voprosu o mekhanizmakh vozniknoveniya oksidativnogo stressa v eritrotsitakh organizma-opukholenositelya [Mechanisms of oxidative stress in erythrocytes of the tumor-bearing organism]. Ulyanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2017; (3): 107–115 (in Russian).

20. Ushio-Fukai M., Nakamura Y. Reactive oxygen species and angiogenesis: NADPH oxidase as target for cancer therapy. Cancer Lett. 2008; 266 (1): 37–52. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.02.044.