Ulyanovsk Medico-biological Journal

CLINICAL MEDICINE

Download  article

DOI 10.34014/2227-1848-2019-1-60-67

CLINICAL CHARACTERISTICS OF COLORECTAL CANCER IN PATIENTS WITH EGFR-SIGNALING PATHWAY GENE MUTATIONS

 

I.A. Bogomolova, I.I. Antoneeva, D.R. Dolgova

Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia

e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

 

KRAS, NRAS, BRAF mutations are associated with an unfavorable prognosis for colorectal cancer (CRC). At the same time, there is no single point of view on disease development during adjuvant chemotherapy (ACT).

Objective. The authors aimed at studying KRAS, NRAS and BRAF mutations in the tumor and their influence on the clinical characteristics of colorectal cancer development.

Materials and Methods. Paraffin blocks of the primary CRC tumor (n=37) were used as the material for the study. Using genomic DNA, isolated from the primary tumor, real-time PCR was used to determine the most common mutations in CRC: KRAS gene (exon 2, codon region 12–13), NRAS gene (exon 3, codon region 61), B6F V600E gene.

Results. The results of genotyping of DNA samples isolated from the primary CRC tumor paraffin blocks showed that BRAF gene mutations were detected in 8.2 % of cases, NRAS gene mutations were detected in 5.4 % of cases, and KRAS gene mutations were detected in 37.8 % of cases. The authors didn’t reveal any dependencies of the mutation distribution on patients’ gender and age. The examined mutations were more common in adenocarcinomas of high and moderate degrees of differentiation. The relapse-free period after ACT in patients with identified KRAS, NRAS, BRAF gene mutations is significantly less than in those without mutations.

Conclusion. The findings suggest that EGFR signaling pathway mutations (KRAS, NRAS and BRAF) increase the risk of disease recurrence and are an unfavorable prognostic factor.

Keywords: colorectal cancer, NRAS, KRAS, BRAF mutations, adjuvant chemotherapy.

 

References

  1. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Sostoyanie onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2017 godu [Oncological assistance to the population of Russia in 2017]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii; 2018. 236 (in Russian).
  2. Prorokov V.V., Vlasov O.A., Tupitsyn N.N. Sovremennoe sostoyanie problemy lecheniya i prognoza kolorektal'nogo raka [The current state of colorectal cancer treatment and prognosis]. Voprosy onkologii. 2014; 60, 2 (114): 28–33 (in Rusian).
  3. Benvenuti S., Sartore-Bianchi A., Di Nicolantonio F., Zanon C., Moroni M., Veronese S., Siena S., Bardelli A. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res. 2007; 67: 2643–2648.
  4. Tryakin A.A. Targetnaya terapiya kolorektal'nogo raka, raka zheludka podzheludochnoy zhelezy [Targeted therapy for colorectal cancer, cancer of the stomach and pancreas]. Prakticheskaya onkologiya. 2010; 11 (3): 143–150 (in Russian).
  5. Allegra C.J., Yothers G., O'Connel M.J., Sharif S., Petrelli N.J., Lopa S.H., Wolmark N. Bevacizumab in stage II–III colon cancer: 5-year update of the nationa surgical adjuvant breast and bowel project C08 trial. Journal of clinical oncology. 2013; 31 (3): 359–364.
  6. Gramont A., Van Cutsem E., Schmoll H.J., Tabernero J., Clarke S., Moore M.J., Cunningham D., Cartwright T.H., Hecht J.R., Rivera F., Im S.A., Bodoky G., Salazar R., Maindrault-Goebel F., Shacham Shmueli E., Bajetta E., Makrutzki M., Shang A., André T., Hoff P.M. Bevacizumab plus oxaliplatin-based chemoterapy as adjuvant treatment for colon cancer (AVANT): a phase 3 randomised controlled trial. The Lancet. Oncology. 2012; 13 (12): 1225–1233.
  7. Van Custem E., Lenz H-J., Kohne C-H., Heinemann V., Tejpar S., Melezinek I., Beier F., Stroh C., Rougier P., Van Krieken J.H., Ciardiello F. Fluorouracil, Leucovarin, and Irinotecan plus Cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Journal of clinical oncology. 2015; 33 (7): 692–700.
  8. Bassim J.A., Itrat M. Expanding Role of Bio Markers in Colo-Rectal Cancer (CRC). Int. J. Сell. Sci & Mol. biol. 2017; 3 (1): 555–605.
  9. Brink M., de Goeij A.F., Weijenberg M.P. K-ras oncogene mutations in sporadic colorectal cancer in The Netherlands Cohort Study. Carcinogenesis. 2003; 24 (4). 703–710. 
  10. Cutsem V.E., Dicato M., Arber N., Berlin J., Cervantes A. Molecular markers and biological
    targeted therapies in metastatic colorectal cancer: expert opinion and recommendations derived from the 11th ESMO/World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2009. Ann. Oncol. 2010; 21 (suppl. 6): l–10.
  11. Belyaeva A.B., Yanus G.A., Suspitsyn E.H., Zaytseva O.A., Yatsuk O.S., Moiseenko A.B., Gulyaev A.B., Imyanitov E.H. Vozrastnye i kliniko-patogeneticheskie osobennosti kolorektal'nogo raka, assotsiirovannye so statusom gena k-ras [Age and clinical and pathogenetic characteristics of colorectal cancer associated with the k-ras gene status]. Uspekhi gerontologii. 2012; 25 (1): 40–45 (in Russian).
  12. Pasevich D.M., Sushkov S.A., Semenov V.M. Molekulyarnaya genetika v diagnostike zlokachestvennykh novoobrazovaniy [Molecular genetics in malignant neoplasm diagnosis]. Novosti khirurgii. 2014; 24 (2): 184–192 (in Russian).
  13. Imyanitov E.N. Standartnye i potentsial'nye markery pri opukholyakh zheludochno-kishechnogo trakta [Standard and potential markers for gastrointestinal tract tumors]. Prakticheskaya onkologiya. 2012; 13 (4): 219–228 (in Russian).
  14. Farina-Sarasqueta A., Lijnschoten G., Moerland E., Creemers G.J., Lemmens V.E., Rutten H.J., van den Brule A.J. The BRAF V600E mutation is an independent prognostic factor for survival in stage II and stage III colon cancer patients. Ann. Oncol. 2010; 21 (12): 2396–2402.
  15. Gavin P.G, Colangelo L.H., Fumagalli D., Tanaka N., Remillard M.Y., Yothers G., Kim C., Taniyama Y., Kim S.I., Choi H.J., Blackmon N.L., Lipchik C., Petrelli N.J., O'Connell M.J., Wolmark N., Paik S., Pogue-Geile K.L. Mutation profiling and microsatellite instability in stage II and III colon cancer: an assessment of their prognostic and oxaliplatin predictive value. Clin. Cancer Res. 2012; 18 (23): 6531–6541.
  16. Fedyanin M.Yu., Gladkov O.A., Gordeev S.S., Rykov I.V., Tryakin A.A. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu zlokachestvennykh opukholey [Practical recommendations for medicinal treatment of malignant tumors]. Zlokachestvennye opukholi. 2017 7, 3 (2): 261–277 (in Russian).
  17. Fedyanin M.Yu., Strogonova A.M., Senderovich A.I., Dranko S.L., Kozlov N.A., Tryakin A.A., Sekhina O.V., El'snukaeva Kh.M., Bulanov A.A., Pokataev I.A., Podluzhnyy D.V., Gordeev S.S., Rasulov A.O., Tyulyandin S.A. Izuchenie konkordantnosti mutatsionnogo statusa genov KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA mezhdu pervichnoy opukhol'yu i metastazami raka tolstoy kishki [The concordance of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA gene mutational status between the primary tumor and colon cancer metastasis]. Zlokachestvennye opukholi. 2017; 7 (2): 6–13 (in Russian).
  18. Tryakin A.A., Artamonova E.V., Bolotina L.V., Gordeev S.S., Moiseenko V.M., Rasulov A.O., Sekacheva M.I., Fedyanin M.Yu. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu raka pryamoy kishki [Practical recommendations for colorectal cancer treatment]. Zlokachestvennye opukholi. 2016; 4 (2): 248–265 (in Russian).

 

Скачать статью

DOI 10.34014/2227-1848-2019-1-60-67

УДК 616.34-006.6:616-08-059

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ КОЛОТЕРАЛЬНОГО РАКА У ПАЦИЕНТОВ С МУТАЦИЯМИ EGFR-СИГНАЛЬНОГО ПУТИ

И.А. Богомолова, И.И. Антонеева, Д.Р. Долгова

ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия

e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

 

Наличие мутаций KRAS, NRAS, BRAF связывают с неблагоприятным прогнозом при колоректальном раке (КРР). В то же время отсутствует единая точка зрения на течение заболевания при проведении адъювантной химиотерапии (АХТ).

Цель. Изучить мутации KRAS, NRAS и BRAF в опухоли и их влияние на клинические особенности течения колоректального рака.

Материалы и методы. Материалом для исследования служили парафиновые блоки первичной опухоли КРР (n=37). С использованием геномной ДНК, выделенной из первичной опухоли, методом ПЦР в реальном времени определены наиболее часто встречающиеся мутации при КРР: ген KRAS (экзон 2, район кодонов 12–13), ген NRAS (экзон 3, район кодона 61), V600E гена BRAF.

Результаты. Результаты генотипирования образцов ДНК, выделенных из парафиновых блоков первичной опухоли КРР, показали, что в 8,2 % случаев были выявлены мутации гена BRAF, в 5,4 % – гена NRAS, в 37,8 % – гена KRAS. Зависимости распределения мутаций от пола и возраста пациентов не выявлено. В аденокарциномах высокой и умеренной степени дифференцировки чаще встречались исследованные мутации. Безрецидивный период после АХТ у пациентов с выявленными мутациями в генах KRAS, NRAS, BRAF значительно меньше, чем при отсутствии мутаций.

Заключение. Полученные данные позволяют предполагать, что наличие мутаций EGFR-сигнального пути (KRAS, NRAS и BRAF) повышает риск развития рецидива заболевания и является неблагоприятным прогностическим фактором.

Ключевые слова: колоректальный рак, мутации NRAS, KRAS, BRAF, адъювантная химиотерапия.

 

Литература

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018. 236.
  2. Пророков В.В., Власов О.А., Тупицын Н.Н. Современное состояние проблемы лечения и прогноза колоректального рака. Вопросы онкологии. 2014; 60, 2 (114): 28–33.
  3. Benvenuti S., Sartore-Bianchi A., Di Nicolantonio F., Zanon C., Moroni M., Veronese S., Siena S., Bardelli A. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res. 2007; 67: 2643–2648.
  4. Трякин А.А. Таргетная терапия колоректального рака, рака желудка поджелудочной железы. Практическая онкология. 2010; 11 (3): 143–150.
  5. Allegra C.J., Yothers G., O'Connel M.J., Sharif S., Petrelli N.J., Lopa S.H., Wolmark N. Bevacizumab in stage II–III colon cancer: 5-year update of the nationa surgical adjuvant breast and bowel project C08 trial. Journal of clinical oncology. 2013; 31 (3): 359–364.
  6. Gramont A., Van Cutsem E., Schmoll H.J., Tabernero J., Clarke S., Moore M.J., Cunningham D., Cartwright T.H., Hecht J.R., Rivera F., Im S.A., Bodoky G., Salazar R., Maindrault-Goebel F., ShachamShmueli E., Bajetta E., Makrutzki M., Shang A., André T., Hoff P.M. Bevacizumab plus oxaliplatin-based chemoterapy as adjuvant treatment for colon cancer (AVANT): a phase 3 randomised controlled trial. The Lancet. Oncology. 2012; 13 (12): 1225–1233.
  7. Van Custem E., Lenz H-J., Kohne C.-H., Heinemann V., Tejpar S., Melezinek I., Beier F., Stroh C., Rougier P., Van Krieken J.H., Ciardiello F. Fluorouracil, Leucovarin, and Irinotecan plus Cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Journal of clinical oncology. 2015; 33 (7): 692–700.
  8. Bassim J.A., Itrat M. Expanding Role of Bio Markers in Colo-Rectal Cancer (CRC). Int. J. Сell. Sci & Mol. biol. 2017; 3 (1): 555–605.
  9. Brink M., de Goeij A.F., Weijenberg M.P. K-ras oncogene mutations in sporadic colorectal cancer in The Netherlands Cohort Study. Carcinogenesis. 2003; 24 (4). 703–710.
  10. Cutsem V.E., Dicato M., Arber N., Berlin J., Cervantes A. Molecular markers and biological targeted therapies in metastatic colorectal cancer: expert opinion and recommendations derived from the 11th ESMO/World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2009. Ann. Oncol. 2010; 21 (suppl. 6): l–10.
  11. Беляева A.B., Янус Г.А., Суспицын E.H., Зайцева O.A., Яцук О.С., Моисеенко А.Б., Гуляев A.B., Имянитов E.H. Возрастные и клинико-патогенетические особенности колоректального рака, ассоциированные со статусом гена k-ras. Успехи геронтологии. 2012; 25 (1): 40–45.
  12. Пасевич Д.М., Сушков С.А., Семенов В.М. Молекулярная генетика в диагностике злокачественных новообразований. Новости хирургии. 2014; 24 (2): 184–192.
  13. Имянитов Е.Н. Стандартные и потенциальные маркеры при опухолях желудочно-кишечного тракта. Практическая онкология. 2012; 13 (4): 219–228.
  14. Farina-Sarasqueta A., Lijnschoten G., Moerland E., Creemers G.J., Lemmens V.E., Rutten H.J., van den Brule A.J. The BRAF V600E mutation is an independent prognostic factor for survival in stage II and stage III colon cancer patients. Ann. Oncol. 2010; 21 (12): 2396–2402.
  15. Gavin P.G., Colangelo L.H., Fumagalli D., Tanaka N., Remillard M.Y., Yothers G., Kim C., Taniyama Y., Kim S.I., Choi H.J., Blackmon N.L., Lipchik C., Petrelli N.J., O'Connell M.J., Wolmark N., Paik S., Pogue-Geile K.L. Mutation profiling and microsatellite instability in stage II and III colon cancer: an assessment of their prognostic and oxaliplatin predictive value. Clin. Cancer Res. 2012; 18 (23): 6531–6541.
  16. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей. Злокачественные опухоли. 2017; 7, 3 (2): 261–277.
  17. Федянин М.Ю., Строгонова А.М., Сендерович А.И., Дранко С.Л., Козлов Н.А., Трякин А.А., Сехина О.В., Эльснукаева Х.М., Буланов А.А., Покатаев И.А., Подлужный Д.В., Гордеев С.С., Расулов А.О., Тюляндин С.А. Изучение конкордантности мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки. Злокачественные опухоли. 2017; 7 (2): 6–13.
  18. Трякин А.А., Артамонова Е.В., Болотина Л.В., Гордеев С.С., Моисеенко В.М., Расулов А.О., Секачева М.И., Федянин М.Ю. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака прямой кишки. Злокачественные опухоли. 2016; 4 (2): 248–265.