Ulyanovsk Medico-biological Journal

CLINICAL MEDICINE

Download  article

DOI 10.34014/2227-1848-2020-4-61-73

PREDICTIVE RELAPSE MODEL IN PATIENTS WITH LUMINAL HER2-NEGATIVE BREAST CANCER

 

M.Kh. Torosyan1, T.V. Shevchenko1, V.V. Rodionov1, 2, Yu.G. Savinov1, Yu.A. Veryaskina3, V.V. Kometova2, M.G. Sharafutdinov1

1 Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia;

2 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia;

3 Institute of Molecular and Cellular Biology, Novosibirsk, Russia

 

Luminal HER2-negative breast cancer (BC) detected at early stages is characterized by a relatively favorable course. However, in some cases, there may be a relapse of the disease regardless of the treatment.

The aim of the study was to identify predictors of recurrence of primary resectable luminal HER2-negative breast cancer.

Materials and Methods. The authors examined biopsies of patients’ breast tumors (n=158) with luminal HER2-negative breast cancer, stage T1-2N0-1M0, as well as anamnestic data of patients. All women were divided into 2 groups: with disease recurrence within the next 5 years after surgery (n=53) and relapse-free patients (n=105). Macroscopic tumor characteristics, its malignancy, total malignancy score, Nottingham prognostic index, Ki-67, expression of receptors for estrogen and progesterone and their influence on relapse were studied. The authors analyzed expression levels of miRNA (miRNA-21, miRNA-221, miRNA-222, miRNA-155, miRNA-205, miRNA-20a, miRNA-125b, miRNA-146b, miRNA-200a) in tumor tissues. Statistical data processing was performed using Statistica 7 (StatSoft Inc., USA) and MedCalc (version 15.2) software.

Results. Comparative analysis of miRNA expression levels between groups of patients with recurrent breast cancer (n=21) and relapse-free patients (n=20) revealed a statistically significant increase in the expression levels of miRNA-21, miRNA-205, miRNA-146b, and miRNA-200a in the group with recurrent disease. The authors established the predictive role of the ratios of the expression levels of potentially oncogenic and tumor suppressive miRNA-21/miRNA-155 and miRNA-21/miRNA-205, as well as the role of miRNA-20a in breast cancer recurrence in combination with Ki-67, disease stage, and primary tumor size. Based on the data obtained, they developed a prognostic model to determine the recurrence of primary operable luminal HER2-negative breast cancer.

Conclusion. The created prognostic model allows to clearly stratify the prognosis of primary operable luminal HER2-negative breast cancer.

Keywords: primary resectable luminal breast cancer without HER2 overexpression, recurrence prognosis, miRNA.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

 

References

  1. Abil'taeva A.A., Adylkhanov T.A., Mysaev A.O. Molekulyarnyy tip raka molochnoy zhelezy kak prognosticheskiy faktor metastazirovaniya (obzor literatury) [Molecular type of breast cancer as a metastasis predictor (literature review)]. Nauka i zdravookhranenie. 2016; 4: 119–128 (in Russian).

  2. Bondarenko I.N., El'khazhzh M.Kh., Chebanov K.O., Prokhach A.V., Bondarenko Yu.N. Rol' molekulyarnykh podtipov opukholi v formirovanii personifitsirovannykh podkhodov k lecheniyu raka molochnoy zhelezy [Role of molecular tumor subtypes in the formation of personalized approaches to breast cancer treatment]. Klinicheskaya meditsina. 2016; 21 (2): 81–84 (in Russian).

  3. Starinskiy V.V., Kaprin A.D., Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2016 godu [Malignant neoplasms in Russia in 2016]. Moscow: P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Center; 2018. 250 (in Russian).

  4. Gazhonova V.E., Vinogradova N.N., Zubarev A.V. Skrining raka molochnoy zhelezy: sostoyanie problemy i puti resheniya [Breast cancer screening: State of the problem and solutions]. Kremlevskaya meditsina. 2017; 3: 6–11 (in Russian).

  5. Pisareva L.F., Spivakova I.O., Lyakhova N.P., Odintsova I.N., Korobkova T.N., Lysenko O.V. Sostoyanie onkologicheskoy pomoshchi bol'nym rakom molochnoy zhelezy v Amurskoy oblasti v 1999–2014 gg [Cancer care for patients with breast cancer in the Amur Region in 1999–2014]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2017; 16 (3): 12–18 (in Russian).

  6. Monticciolo D.L., Newell M.S., Moy L. Breast cancer screening in women at higher-than-average risk: recommendations from the ACR. JACR. 2018; 15 (3): 408–410.

  7. Fragomeni S.M., Sciallis A., Jeruss J.S. Molecular subtypes and local-regional control of breast cancer. Surgical oncology clinics of North America. 2018; 27 (1): 96–100.

  8. Albain K.S., Barlow W.E., Shack S. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with nodepositive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: A retrospective analysis of a randomized trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 55–65.

  9. Appierto V., DiCosimo S., Reduzzi C. How to study and overcome tumor heterogeneity with circulating biomarkers: the breast cancer case. Seminars in cancer biology. 2017; 44: 106–116.

  10. Azim H.A.Jr., Michiels S., Zagouri F. Utility of prognostic genomic tests in breast cancer practice: The IMPAKT 2012 Working Group Consensus Statement. Ann. Oncol. 2013; 24 (3): 647–654.

  11. Bustreo S., Osella-Abate S., Cassoni P. Optimal Ki-67 cut-off for luminal breast cancer prognostic evaluation: a large case series study with a long-term follow-up. Breast Cancer Research Treatment. 2016; 157 (2): 363–371.

  12. Cardoso F., van’t Veer L.J., Bogaerts J. 70-Gene signatureas an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 717–729.

  13. Easton D.F., Pharoah P.D., Antoniou A.C. Gene-panel sequencing and the prediction of breast-cancer risk. The New England Journal of Medicine. 2015; 372 (23): 2243–2257.

  14. Galea M.H., Blamey L.W., Elston C.E. The Nottingham Prognostic Index in primary breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1992; 22: 207–219.

  15. Chou J., Werb Z. MicroRNAs play a big role in regulating ovarian cancer-associated fibroblasts and the tumor microenvironment. Cancer Discov. 2012; 2 (12): 1078–1080.

  16. Chu P., Liang A., Jiang A. MiR-205 regulates the proliferation and invasion of ovarian cancer cells via suppressing PTEN/SMAD4 expression. Oncology letters. 2018; 15 (5): 7571–7578.

  17. Costa P.M., Cardoso A.L., Nobrega C. MicroRNA-21 silencing enhances the cytotoxic effect of the antiangiogenic drug sunitinib in glioblastoma. Hum. Mol. Genet. 2013; 22 (5): 904–918.

  18. Dimmeler S., Nicotera P. MicroRNAs in age-related diseases. EMBO Mol. Med. 2013; 5 (2): 180–190.

  19. Imani S., Zhang X., Hosseinifard H. The diagnostic role of microRNA-34a in breast cancer: a systemic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017; 8: 2177–2187.

  20. Xie X., Hu Y., Fu L. The role of миРНК-125b-mitichondria-caspase-3 pathway in doxorubicin resistance and therapy in human breast cancer. Tumor biology. 2015; 36 (9): 7185–7194.

Received 01 April 2020; accepted 28 October 2020.

 

Information about the authors

Torosyan Margarita Khachaturovna, Teaching Assistant, Post-Graduate Student, Chair of Oncology and Radiology, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7744-4529.

Shevchenko Tat'yana Valentinovna, Candidate of Sciences (Physics and Mathematics), Associate Professor, Chair of Information Technologies, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9258-2172.

Rodionov Valeriy Vital'evich, Doctor of Sciences (Medicine), Head of the Department of Breast Pathology, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Moscow, Akademik Oparin St., 4; Professor, Department of Oncology and Radiation Diagnostics, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0096-7126.

Savinov Yuriy Gennad'evich, Candidate of Sciences (Physics and Mathematics), Associate Professor, Department of Applied Mathematics, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3622-0817.

Veryaskina Yuliya Andreevna, Candidate of Sciences (Biology), Researcher, Laboratory of Molecular Genetics, Institute of Molecular and Cellular Biology, Russian Academy of Sciences. 630090, Russia, Novosibirsk, Akademik Lavrent'ev Ave., 8/2; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3799-9407.

Kometova Vlada Vladimirovna, Candidate of Sciences (Medicine), Senior Researcher, Pathological Department, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after V.I. Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Moscow, Akademik Oparin St., 4; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9666-6875.

Sharafutdinov Marat Gakifovich, Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor, Head of the Chair of Oncology and Radiation Diagnostics, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-8782-4111.

 

For citation

Torosyan M.Kh., Shevchenko T.V., Rodionov V.V., Savinov Yu.G., Veryaskina Yu.A., Kometova V.V., Sharafutdinov M.G. Prognosticheskaya model' vozniknoveniya retsidiva u patsientok s lyuminal'nym HER2-negativnym rakom molochnoy zhelezy [Predictive relapse model in patients with luminal HER2-negative breast cancer]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2020; 4: 61–73. DOI: 10.34014/2227-1848-2020-4-61-73 (in Russian).

 

Скачать статью

УДК 616-006.6-091; 616-035.1; 616-039.37

DOI 10.34014/2227-1848-2020-4-61-73

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЦИДИВА У ПАЦИЕНТОК С ЛЮМИНАЛЬНЫМ HER2-НЕГАТИВНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

 

М.Х. Торосян1, Т.В. Шевченко1, В.В. Родионов1, 2, Ю.Г. Савинов1, Ю.А. Веряскина3, В.В. Кометова2, М.Г. Шарафутдинов1

1 ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия;

2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия;

3 ФГБУН «Институт молекулярной и клеточной биологии» СО РАН, г. Новосибирск, Россия

 

Люминальный HER2-негативный рак молочной железы (РМЖ), выявленный на ранних стадиях, характеризуется относительно благоприятным течением. Однако в ряде случаев возникает рецидив заболевания независимо от проведенного лечения.

Цель исследования – выявить предикторы рецидивирования первично операбельного люминального HER2-негативного РМЖ.

Материалы и методы. Исследовались биоптаты опухолей молочной железы пациенток (n=158) с люминальным HER2-негативным РМЖ стадии T1-2N0-1M0, а также анамнестические данные пациенток. Все женщины были разделены на 2 группы: с рецидивом заболевания в течение последующих 5 лет после проведения операции (n=53) и с безрецидивным течением (n=105). Изучены макроскопические характеристики опухоли, степень злокачественности, суммарный балл злокачественности, Ноттингемский прогностический индекс, Ki-67, экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону и их влияние на возникновение рецидива. Проведен анализ уровней экспрессии миРНК (миРНК-21, миРНК-221, миРНК-222, миРНК-155, миРНК-205, миРНК-20а, миРНК-125b, миРНК-146b, миРНК-200a) в тканях опухолей. Статистическая обработка данных произведена с помощью программ Statistica 7 (StatSoft Inc., США) и MedCalc (версия 15.2).

Результаты. Сравнительный анализ уровней экспрессии миРНК между группами пациенток с рецидивом РМЖ (n=21) и безрецидивным течением (n=20) выявил статистически значимое повышение уровней экспрессии миРНК-21, миРНК-205, миРНК-146b и миРНК-200a в группе с рецидивом заболевания. Установлена предсказывающая роль соотношений уровней экспрессии потенциально онкогенных и онкосупрессорных миРНК-21/миРНК-155 и миРНК-21/миРНК-205, а также роль миРНК-20a в возникновении рецидива РМЖ в сочетании с Кi-67, стадией заболевания, размером первичной опухоли. На основе полученных данных разработана прогностическая модель определения рецидива первично операбельного люминального HER2-негативного РМЖ.

Выводы. Созданная прогностическая модель позволяет четко стратифицировать прогноз первично операбельного люминального HER2-негативного РМЖ.

Ключевые слова: первично операбельный люминальный рак молочной железы без гиперэкспрессии HER2, прогноз рецидива, миРНК.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 

Литература

  1. Абильтаева А.А., Адылханов Т.А., Мысаев А.О. Молекулярный тип рака молочной железы как прогностический фактор метастазирования (обзор литературы). Наука и здравоохранение. 2016; 4: 119–128.

  2. Бондаренко И.Н., Эльхажж М.Х., Чебанов К.О., Прохач А.В., Бондаренко Ю.Н. Роль молекулярных подтипов опухоли в формировании персонифицированных подходов к лечению рака молочной железы. Клиническая медицина. 2016; 21 (2): 81–84.

  3. Старинский В.В., Каприн А.Д., Петрова Г.В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2016 году. М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий; 2018. 250.

  4. Гажонова В.Е., Виноградова Н.Н., Зубарев А.В. Скрининг рака молочной железы: состояние проблемы и пути решения. Кремлевская медицина. 2017; 3: 6–11.

  5. Писарева Л.Ф., Спивакова И.О., Ляхова Н.П., Одинцова И.Н., Коробкова Т.Н., Лысенко О.В. Состояние онкологической помощи больным раком молочной железы в Амурской области в 1999–2014 гг. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16 (3): 12–18.

  6. Monticciolo D.L., Newell M.S., Moy L. Breast cancer screening in women at higher-than-average risk: recommendations from the ACR. JACR. 2018; 15 (3): 408–410.

  7. Fragomeni S.M., Sciallis A., Jeruss J.S. Molecular subtypes and local-regional control of breast cancer. Surgical oncology clinics of North America. 2018; 27 (1): 96–100.

  8. Albain K.S., Barlow W.E., Shack S. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with nodepositive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: A retrospective analysis of a randomized trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 55–65.

  9. Appierto V., DiCosimo S., Reduzzi C. How to study and overcome tumor heterogeneity with circulating biomarkers: the breast cancer case. Seminars in cancer biology. 2017; 44: 106–116.

  10. Azim H.A.Jr., Michiels S., Zagouri F. Utility of prognostic genomic tests in breast cancer practice: The IMPAKT 2012 Working Group Consensus Statement. Ann. Oncol. 2013; 24 (3): 647–654.

  11. Bustreo S., Osella-Abate S., Cassoni P. Optimal Ki-67 cut-off for luminal breast cancer prognostic evaluation: a large case series study with a long-term follow-up. Breast Cancer Research Treatment. 2016; 157 (2): 363–371.

  12. Cardoso F., van’t Veer L.J., Bogaerts J. 70-Gene signatureas an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 717–729.

  13. Easton D.F., Pharoah P.D., Antoniou A.C. Gene-panel sequencing and the prediction of breast-cancer risk. The New England Journal of Medicine. 2015; 372 (23): 2243–2257.

  14. Galea M.H., Blamey L.W., Elston C.E. The Nottingham Prognostic Index in primary breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1992; 22: 207–219.

  15. Chou J., Werb Z. MicroRNAs play a big role in regulating ovarian cancer-associated fibroblasts and the tumor microenvironment. Cancer Discov. 2012; 2 (12): 1078–1080.

  16. Chu P., Liang A., Jiang A. MiR-205 regulates the proliferation and invasion of ovarian cancer cells via suppressing PTEN/SMAD4 expression. Oncology letters. 2018; 15 (5): 7571–7578.

  17. Costa P.M., Cardoso A.L., Nobrega C. MicroRNA-21 silencing enhances the cytotoxic effect of the antiangiogenic drug sunitinib in glioblastoma. Hum. Mol. Genet. 2013; 22 (5): 904–918.

  18. Dimmeler S., Nicotera P. MicroRNAs in age-related diseases. EMBO Mol. Med. 2013; 5 (2): 180–190.

  19. Imani S., Zhang X., Hosseinifard H. The diagnostic role of microRNA-34a in breast cancer: a systemic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017; 8: 2177–2187.

  20. Xie X., Hu Y., Fu L. The role of миРНК-125b-mitichondria-caspase-3 pathway in doxorubicin resistance and therapy in human breast cancer. Tumor biology. 2015; 36 (9): 7185–7194.

Поступила в редакцию 01.04.2020; принята 28.10.2020.

 

Авторский коллектив

Торосян Маргарита Хачатуровна – ассистент, аспирант кафедры онкологии и лучевой диагностики, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7744-4529.

Шевченко Татьяна Валентиновна – кандидат физико-математических наук, доцент кафедры информационных технологий, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9258-2172.

Родионов Валерий Витальевич – доктор медицинских наук, заведующий отделением патологии молочной железы, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; профессор кафедры онкологии и лучевой диагностики, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0096-7126.

Савинов Юрий Геннадьевич – кандидат физико-математических наук, доцент кафедры прикладной математики, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3622-0817.

Веряскина Юлия Андреевна – кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБУН «Институт молекулярной и клеточной биологии СО РАН». 630090, Россия, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 8/2; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3799-9407.

Кометова Влада Владимировна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник патологоанатомического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9666-6875.

Шарафутдинов Марат Гакифович – кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой онкологии и лучевой диагностики, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-8782-4111.

 

Образец цитирования

Торосян М.Х., Шевченко Т.В., Родионов В.В., Савинов Ю.Г., Веряскина Ю.А., Кометова В.В., Шарафутдинов М.Г. Прогностическая модель возникновения рецидива у пациенток с люминальным HER2-негативным раком молочной железы. Ульяновский медико-биологический журнал. 2020; 4: 61–73. DOI: 10.34014/2227-1848-2020-4-61-73.