Ulyanovsk Medico-biological Journal

PHYSIOLOGY

Download article

DOI 10.34014/2227-1848-2022-3-142-155

IMPACT OF THE GENE EXPRESSION LEVEL AND INTERMOLECULAR INTERACTION NETWORKS ON RADIORESISTANCE OF TUMOR CELLS

E.S. Pogodina, E.V. Rastorgueva, E.V. Yurova, E.A. Beloborodov, D.E. Sugak, Yu.V. Saenko, A.N. Fomin, M.A. Volkov, B.M. Kostishko

Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia

 

Despite its efficacy, radiation therapy faces the challenges connected with accelerated reproduction of tumor cells and radioresistance of malignant neoplasms.

The aim of the study was to analyze the impact of the gene expression level and intermolecular interaction networks on the development of tumor cell radioresistance.

Materials and Methods. The authors used 4 tumor cell lines: (K562, HCT-116p53 (+/+), HCT-116p53 (–/–), and Me45. To study the cell line transcriptome. Affymetrix high-density hybridization DNA chips (HGU133A series) were used. Bioinformatic analysis of gene expression dynamics was performed using the original Gene Selector program. Intermolecular interaction networks were studied using the STRING online system.

Results. After exposure to ionizing radiation at a dose of 4 Gy, the expression level of DAAM1, IFNAR2, PALLD, and STK17A genes increases in K562 cell line and decreases in HCT-116p53 (+/+), HCT-116p53 (–/–) and Me45. Numerous protein complexes of the studied genes were found with STRING online system. Thus, DAAM1, IFNAR2, PALLD, and STK17A genes influence the activity of some particles in the network of intermolecular interactions. Selected DAAM1, IFNAR2, PALLD and STK17A genes and protein-protein complexes encoded by DAAM1, TNK2, PTBP2 and DVL2; IFNAR2, STAT2, IRF9, JAK1, GNB2L1 and IFNAR1; PALLD, LPP and ACTN2 genes can be used as potential targets. Their modulation can increase the response of malignant neoplasm cells to ionizing radiation.

Key words: malignant tumor, gene expression, tumor cell radioresistance, ionizing radiation, protein-protein interaction.

 

References

  1. Stewart B.W., Bray F., Forman D. Cancer prevention as part of precision medicine: 'plenty to be done'. Carcinogenesis. 2016; 37 (1): 2–9.

  2. Srinivas U.S., Tan B.W.Q., Vellayappan B.A., Jeyasekharan A.D. ROS and the DNA damage response in cancer. Redox Biol. 2019; 25.

  3. Arnold C.R., Mangesius J., Skvortsova I.I., Ganswindt U. The Role of Cancer Stem Cells in Radiation Resistance. Front Oncol. 2020; 10: 164.

  4. Galeaz C., Totis C., Bisio A. Radiation Resistance: A Matter of Transcription Factors. Front Oncol. 2021; 11.

  5. Tang L., Wei F., Wu Y. Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37 (1): 87.

  6. Schwab M., Thunborg K., Azimzadeh O. Targeting Cancer Metabolism Breaks Radioresistance by Impairing the Stress Response. Cancers (Basel). 2021; 13 (15): 3762.

  7. Zhang M.X., Wang L., Zeng L., Tu Z.W. LCN2 Is a Potential Biomarker for Radioresistance and Recurrence in Nasopharyngeal Carcinoma. Front Oncol. 2021; 2: 10.

  8. Lewis J.E., Forshaw T.E., Boothman D.A., Furdui C.M., Kemp M.L. Personalized Genome-Scale Metabolic Models Identify Targets of Redox Metabolism in Radiation-Resistant Tumors. Cell Syst. 2021; 12 (1): 68–81.

  9. Liu X., Wang X., Li L., Han B. Research Progress of the Functional Role of ACK1 in Breast Cancer. Biomed Res Int. 2019; 1-6.

  10. Foy J.P., Bazire L., Ortiz-Cuaran S. A 13-gene expression-based radioresistance score highlights the heterogeneity in the response to radiation therapy across HPV-negative HNSCC molecular subtypes. BMC Med. 2017; 15 (1): 165.

  11. Zhou C., Chen T., Xie Z., Qin Y., Ou Y., Zhang J., Li S., Chen R., Zhong N. RACK1 forms a complex with FGFR1 and PKM2, and stimulates the growth and migration of squamous lung cancer cells. Mol Carcinog. 2017; 56 (11): 2391–2399.

  12. Wang J., Chen X., Hu H. PCAT-1 facilitates breast cancer progression via binding to RACK1 and enhancing oxygen-independent stability of HIF-1α. Mol. Ther Nucleic Acids. 2021; 24: 310–324.

  13. Byun J.Y., Huang K., Lee J.S., Huang W., Hu L. Targeting HIF-1α/NOTCH1 pathway eliminates CD44+ cancer stem-like cell phenotypes, malignancy, and resistance to therapy in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene. 2022; 41 (9): 1352–1363.

  14. Moreno R.E., Groot A.J., Yaromina A. HIF-1α and HIF-2α Differently Regulate the Radiation Sensitivity of NSCLC Cells. Cells. 2019; 8 (1): 45.

  15. Wang G., Xiao L., Wang F., Yang J., Yang L., Zhao Y., Jin W. Hypoxia inducible factor-1α/B-cell lymphoma 2 signaling impacts radiosensitivity of H1299 non-small cell lung cancer cells in a normoxic environment. Radiat Environ Biophys. 2019; 58 (3): 439–448.

  16. Zhang J., Zhang Y., Mo F., Patel G., Butterworth K., Shao C., Prise K.M. The Roles of HIF-1α in Radiosensitivity and Radiation-Induced Bystander Effects Under Hypoxia. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021; 9.

Received 25 May 2022; accepted 15 June 2022.

 

Information about the authors

Pogodina Evgeniya Sergeevna, Candidate of Sciences (Biology), Researcher, S.P. Kapitsa Technology Research Institute, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8183-5103

Rastorgueva Evgeniya Vladimirovna, Senior Lecturer, Chair of General and Clinical Pharmacology with a Course in Microbiology, Junior Researcher, S.P. Kapitsa Technology Research Institute, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1518-4677

Yurova Elena Valer'evna, Post-graduate Student, Junior Researcher, S.P. Kapitsa Technology Research Institute, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: http://orcid.org/0000-0001-7484-2671

Beloborodov Evgeniy Alekseevich, Post-graduate Student, Junior Researcher, S.P. Kapitsa Technology Research Institute, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5666-5154

Sugak Dmitriy Evgen'evich, Research Engineer, S.P. Kapitsa Technology Research Institute, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3276-8976

Saenko Yuriy Vladimirovich, Doctor of Sciences (Biology), Professor, Leading Researcher, S.P. Kapitsa Technology Research Institute, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4402-1482

Fomin Aleksandr Nikolaevich, Candidate of Sciences (Technical Sciences), Director, Senior Researcher, S.P. Kapitsa Technology Research Institute, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0826-1857

Volkov Maksim Anatol'evich, Candidate of Sciences (Physics and Mathematics), Associate Professor, Dean of the Department of Mathematics, Information and Aviation Technologies, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8143-8917

Kostishko Boris Mikhaylovich, Doctor of Sciences (Physics and Mathematics), Professor, Rector, Ulyanovsk State University. 4321017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1112-0740

 

For citation

Pogodina E.S., Rastorgueva E.V., Yurova E.V., Beloborodov E.A., Sugak D.E., Saenko Yu.V., Fomin A.N., Volkov M.A., Kostishko B.M. Analiz vliyaniya urovnya ekspressii genov i setey mezhmolekulyarnykh vzaimodeystviy na razvitie radiorezistentnosti opukholevykh kletok [Impact of the gene expression level and intermolecular interaction networks on radioresistance of tumor cells]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2022; 3: 142–155. DOI: 10.34014/2227-1848-2022-3-142-155 (in Russian).

 

Скачать статью

УДК 616-006.6:615.849.015.46:577.21

DOI 10.34014/2227-1848-2022-3-142-155

АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И СЕТЕЙ МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ НА РАЗВИТИЕ РАДИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Е.С. Погодина, Е.В. Расторгуева, Е.В. Юрова, Е.А. Белобородов, Д.Е. Сугак, Ю.В. Саенко, А.Н. Фомин, М.А. Волков, Б.М. Костишко

ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия

 

Несмотря на свои успехи радиационная терапия сталкивается с проблемами ускоренной репродукции опухолевых клеток и радиорезистентности злокачественных новообразований.

Цель исследования заключалась в анализе влияния уровня экспрессии генов и сетей межмолекулярных взаимодействий на развитие радиорезистентности опухолевых клеток.

Материалы и методы. Использовали 4 опухолевые клеточные линии: К562, HCT-116р53 (+/+), НСТ-116р53 (–/–) и Me45. Для исследования транскриптома выбранных клеточных линий применяли гибридизационные ДНК-чипы высокой плотности Affymetrix серии HGU133А. Биоинформационный анализ динамики экспрессии генов проводили с помощью оригинальной программы Gene Selector. Изучение сетей межмолекулярных взаимодействий выполняли с использованием онлайн-системы STRING.

Результаты. Установлено, что уровень экспрессии генов DAAM1, IFNAR2, PALLD и STK17A после воздействия ионизирующего излучения в дозе 4 Гр возрастает в клеточной линии К562 и снижается в HCT-116р53 (+/+), НСТ-116р53 (–/–) и Me45. При использовании онлайн-системы STRING обнаружены многочисленные комплексы белков исследуемых генов. Из этого следует, что гены DAAM1, IFNAR2, PALLD и STK17A способны оказывать воздействие на деятельность некоторых участников сети межмолекулярных взаимодействий. Отобранные гены DAAM1, IFNAR2, PALLD и STK17A и белок-белковые комплексы, кодируемые данными генами: DAAM1, TNK2, PTBP2 и DVL2; IFNAR2, STAT2, IRF9, JAK1, GNB2L1 и IFNAR1; PALLD, LPP и ACTN2 – можно использовать в качестве потенциальных мишеней, модуляция которых позволит увеличить ответ клеток злокачественных новообразований на воздействие ионизирующего излучения.

Ключевые слова: злокачественная опухоль, экспрессия генов, радиорезистентность опухолевых клеток, ионизирующее излучение, белок-белковое взаимодействие.

 

Литература

  1. Stewart B.W., Bray F., Forman D. Cancer prevention as part of precision medicine: 'plenty to be done'. Carcinogenesis. 2016; 37 (1): 2–9.

  2. Srinivas U.S., Tan B.W.Q., Vellayappan B.A., Jeyasekharan A.D. ROS and the DNA damage response in cancer. Redox Biol. 2019; 25.

  3. Arnold C.R., Mangesius J., Skvortsova I.I., Ganswindt U. The Role of Cancer Stem Cells in Radiation Resistance. Front Oncol. 2020; 10: 164.

  4. Galeaz C., Totis C., Bisio A. Radiation Resistance: A Matter of Transcription Factors. Front Oncol. 2021; 11.

  5. Tang L., Wei F., Wu Y. Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37 (1): 87.

  6. Schwab M., Thunborg K., Azimzadeh O. Targeting Cancer Metabolism Breaks Radioresistance by Impairing the Stress Response. Cancers (Basel). 2021; 13 (15): 3762.

  7. Zhang M.X., Wang L., Zeng L., Tu Z.W. LCN2 Is a Potential Biomarker for Radioresistance and Recurrence in Nasopharyngeal Carcinoma. Front Oncol. 2021; 2: 10.

  8. Lewis J.E., Forshaw T.E., Boothman D.A., Furdui C.M., Kemp M.L. Personalized Genome-Scale Metabolic Models Identify Targets of Redox Metabolism in Radiation-Resistant Tumors. Cell Syst. 2021; 12 (1): 68–81.

  9. Liu X., Wang X., Li L., Han B. Research Progress of the Functional Role of ACK1 in Breast Cancer. Biomed Res Int. 2019; 1-6.

  10. Foy J.P., Bazire L., Ortiz-Cuaran S. A 13-gene expression-based radioresistance score highlights the heterogeneity in the response to radiation therapy across HPV-negative HNSCC molecular subtypes. BMC Med. 2017; 15 (1): 165.

  11. Zhou C., Chen T., Xie Z., Qin Y., Ou Y., Zhang J., Li S., Chen R., Zhong N. RACK1 forms a complex with FGFR1 and PKM2, and stimulates the growth and migration of squamous lung cancer cells. Mol Carcinog. 2017; 56 (11): 2391–2399.

  12. Wang J., Chen X., Hu H. PCAT-1 facilitates breast cancer progression via binding to RACK1 and enhancing oxygen-independent stability of HIF-1α. Mol. Ther Nucleic Acids. 2021; 24: 310–324.

  13. Byun J.Y., Huang K., Lee J.S., Huang W., Hu L. Targeting HIF-1α/NOTCH1 pathway eliminates CD44+ cancer stem-like cell phenotypes, malignancy, and resistance to therapy in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene. 2022; 41 (9): 1352–1363.

  14. Moreno R.E., Groot A.J., Yaromina A. HIF-1α and HIF-2α Differently Regulate the Radiation Sensitivity of NSCLC Cells. Cells. 2019; 8 (1): 45.

  15. Wang G., Xiao L., Wang F., Yang J., Yang L., Zhao Y., Jin W. Hypoxia inducible factor-1α/B-cell lymphoma 2 signaling impacts radiosensitivity of H1299 non-small cell lung cancer cells in a normoxic environment. Radiat Environ Biophys. 2019; 58 (3): 439–448.

  16. Zhang J., Zhang Y., Mo F., Patel G., Butterworth K., Shao C., Prise K.M. The Roles of HIF-1α in Radiosensitivity and Radiation-Induced Bystander Effects Under Hypoxia. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021; 9.

Поступила в редакцию 25.05.2022; принята 15.06.2022.

 

Авторский коллектив

Погодина Евгения Сергеевна – кандидат биологических наук, научный сотрудник НИТИ им. С.П. Капицы, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8183-5103

Расторгуева Евгения Владимировна – старший преподаватель кафедры общей и клинической фармакологии c курсом микробиологии, младший научный сотрудник НИТИ им. С.П. Капицы, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1518-4677

Юрова Елена Валерьевна – аспирант, младший научный сотрудник НИТИ им. С.П. Капицы, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: http://orcid.org/0000-0001-7484-2671

Белобородов Евгений Алексеевич – аспирант, младший научный сотрудник НИТИ им. С.П. Капицы, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5666-5154

Сугак Дмитрий Евгеньевич – инженер-исследователь НИТИ им. С.П. Капицы, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3276-8976

Саенко Юрий Владимирович – доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник НИТИ им. С.П. Капицы, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4402-1482

Фомин Александр Николаевич – кандидат технических наук, директор, старший научный сотрудник НИТИ им. С.П. Капицы, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0826-1857

Волков Максим Анатольевич – кандидат физико-математических наук, доцент, декан факультета математики, информационных и авиационных технологий, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; е-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8143-8917

Костишко Борис Михайлович – доктор физико-математических наук, профессор, ректор, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1112-0740

 

Образец цитирования

Погодина Е.С., Расторгуева Е.В., Юрова Е.В., Белобородов Е.А., Сугак Д.Е., Саенко Ю.В., Фомин А.Н., Волков М.А., Костишко Б.М. Анализ влияния уровня экспрессии генов и сетей межмолекулярных взаимодействий на развитие радиорезистентности опухолевых клеток. Ульяновский медико-биологический журнал. 2022; 3: 142–155. DOI: 10.34014/2227-1848-2022-3-142-155.