УДК 615.032:57084–612.112.91
Влияние поли- и аутогемохимиотерапии по схеме САР на кислородзависимую цитотоксичность нейтрофилов при экспериментальном раке яичников
Е.Ю. Насырова, Т.В. Абакумова, Т.П. Генинг, Д.Р. Долгова,С.О. Генинг, А.А. Михеенко
ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия
e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Рак яичников — это актуальная проблема современной онкогинекологии. В России ежегодно регистрируется 13,2 тыс. опухолей яичников и 7,7 тыс. летальных исходов. Химиотерапия является вторым основным компонентом лечения рака яичников. Однако лечение цитостатиками при этом прекращают почти у каждой четвертой пациентки из-за выраженности побочных эффектов. Метод аутогемохимиотерапии (АГХТ), предусматривающий реинфузию клеток крови после их инкубации с цитостатиком, имеет низкую дозозависимую токсичность и выраженную противоопухолевую эффективность по сравнению с полихимиотерапией (ПХТ) на традиционных растворителях.
Целью исследования была оценка влияния ПХТ и АГХТ по схеме САР на кислородзависимую цитотоксичность нейтрофилов при экспериментальном раке яичников.
Материалы и методы. Работа выполнена на белых беспородных крысах массой 180–200 г. Животным с трансплантируемой асцитной опухолью яичников вводили цитостатики по схеме моновведения и САР методами АГХТ и ПХТ. Были использованы такие препараты, как доксорубицин («Эбеве», Австрия), циклофосфан («Конпо», Россия) и цисплатин («ЛЭНС-ФАРМ», Россия). Дозы рассчитывались по номограмме на квадратный метр поверхности тела животного и составили для доксорубицина 40 мг/м2, для циклофосфана 600 мг/м2 и для цисплатина 75 мг/м2. Кровь для исследования нейтрофилов забирали через 3 и 8 дней после введения химиопрепаратов. Активность миелопероксидазы (МПО) и долю активных нейтрофилов в спонтанном варианте НСТ-теста определяли цитохимически. Для обработки полученных данных использовали методы непараметрической статистики.
Результаты. Было установлено, что использование метода АГХТ по сравнению с традиционным внутривенным введением цитостатиков приводит к выраженной нейтропении уже на 3-й день после введения. При этом возрастает МПО-зависимая и МПО-независимая бактерицидность при использовании схемы САР.
Ключевые слова: асцитная опухоль яичников, нейтрофилы, полихимиотерапия, аутогемохимиотерапия.
Литература
1. Шалашная Е.В., Горошинская И.А., Неродо Г.А., Гуськова Е.А., Сурикова Е.И., Немашкалова Л.А., Нескубина И.В., Качесова П.С. Исследование влияния химиопрепаратов на уровень эндогенной интоксикации, интенсивность свободнорадикального окисления и мембранный аппарат клеток крови больных с рецидивами рака шейки матки в опытах in vitro. Сибирский онкологический журнал. 2008; 2 (26): 50–54.
2. De Angelis R., Sant M., Coleman M.P., Francisci S., Baili P., Pierannunzio D., Trama A., Visser O., Brenner H., Ardanaz E., Bielska-Lasota M., Engholm G., Nennecke A., Siesling S., Berrino F., Capocaccia R. Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EURO-CARE-S-a population-based study. Jancel Oncol. 2013; 2045 (13): 1–12.
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Москва; 2014. 290.
4. Покатаев И.А., Стенина М.Б., Чития Л.В., Жорданиа К.И., Тюляндин С.А. Ретроспективный анализ эффективности химиотерапии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009; 20 (2): 34–39.
5. Markman M., Bookman M.A. Second-line treatment of ovarian cancer. Oncologist. 2000; 5 (1): 26–35.
6. Mehta D.A., Hay J.W. Cost-effectiveness of adding bevacizumab to first line therapy for patients with advanced ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2014; 132 (3): 677–683.
7. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. Москва: Практическая медицина; 2006. 503.
8. Сидоренко Ю.С. Экстракорпоральное инкубирование цитостатиков в естественных средах организма — новые методы эффективной и щадящей химиотерапии рака. Сибирский онкологический журнал. 2004; 2–3: 35–39.
9. Witko-Sarsat V., Rieu P., Descamps-Latscha B., Lesavre P., Halbwachs-Mecarelli L. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects. Lab Invest. 2000; 80 (5): 617–653.
10. Cassatella M.A. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils. Immunol Today. 1995; 16 (1): 21–26.
11. Mollinedo F., Borregaard N., Boxer L.A. Novel trends in neutrophil structure, function and development. Immunol Today. 1999; 20 (12): 535–537.
12. Segal A.W. How neutrophils kill microbes. Ann. Rev. Immunol. 2005; 23: 197–223.
13. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase. Proc. Assoc. Am. Physicians. 1999; 111 (5): 383–389.
14. Di Carlo E., Forni G., Lollini P., Colombo M.P., Modesti A., Musiani P. The intriguing role of polymorphonuclear neutrophils in antitumor reactions. Blood. 2001; 97 (2): 339–345.
15. Knaapen A.M., Güngör N., Schins R.P., Borm P.J., Van Schooten F.J. Neutrophils and respiratory tract DNA damage and mutagenesis: A review. Mutagenesis. 2006; 21 (4): 225–236.
16. Schmielau J., Finn O.J. Activated granulocytes and granulocyte-derived hydrogen peroxide are the underlying mechanism of suppression of t-cell function in advanced cancer patients. Cancer. Res. 2001; 61 (12): 4756–4760.
17. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии: справочник. СПб.; 1999. 649.
18. Никифорова З.Н., Варлан Г.В., Шевченко В.Е., Дмитриева Н.В. Влияние химиотерапии на кислородзависимую антимикробную активность нейтрофилов у больных раком молочной железы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2007; 18 (3): 61–66.
19. Антонеева И.И. Кислородзависимая антимикробная система нейтрофилов в динамике развития рака яичников. Казанский медицинский журнал. 2008; 89 (4): 476–478.
20. Lanza F. Clinical manifestation of myeloperoxidase deficiency. J. Mol. Med. (Berl.). 1998; 76 (10): 676–681.
Influence of CAP-regimen poly- and autohemochemotherapy on oxygen-dependent cytotoxicity of neutrophils in experimental ovarian cancer
E.Yu. Nasyrova, T.V. Abakumova, T.P. Gening, D.R Dolgova,S.O. Gening, A.A. Mikheenko
Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia
e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Ovarian cancer is a topical issue of modern gynecological oncology. Every year 13,2 thousand of ovarian tumors and 7,7 lethal outcomes on account of such tumors are registered in Russia. Chemotherapy is the second major component of the treatment for ovarian cancer. However, cytostatic therapies are cancelled almost in every fourth patient due to the severity of side effects. The method of autohemochemotherapy (AHCT) providing blood cells reinfusion after their incubation with cytostatic drug, has lower dose-dependent toxicity and higher anti-tumor efficacy compared to polychemotherapy (PCT) with traditional solvents.
The objective of the study was to evaluate the influence of CAP-regimen PCT and AHCT on oxygen-dependent cytotoxicity of neutrophils in experimental ovarian cancer.
Materials and Methods. The study was performed on white rats weighing 180–200 g. Animals with transplanted ovarian ascitic tumors were treated with cytotoxic agents administered according to monotherapy schemes and CAP-scheme by AHCT and PCT. Such drugs as doxorubicin («Ebewe», Austria), cyclophosphamide («CONPO», Russia) and cisplatin («LENS-FARM», Russia) were used. The doses were calculated according to the nomogram per m2 of the animal's body surface area; doxorubicin dasage was 40 mg/m2, cyclophosphamide dosage — 600 mg/m2 and cisplatin dosage — 75 mg/m2. Blood for neutrophil studies was taken at 3- and 8-day after the chemotherapy drug administration. Myeloperoxidase (MPO) activity and the proportion of active neutrophils (PAN) in a spontaneous version of NBT-test were detected cytochemically. Methods of nonparametric statistics were used to process the obtained data.
Results. It was found out that AHCT method as compared to conventional intravenous cytostatic administration led to severe neutropenia as early as on the third day after administration. Thus, the MPO-dependent and MPO-independent bactericidity increased when using CAP scheme.
Keywords: ovarian ascitic tumor, neutrophils, chemotherapy, autohemochemotherapy.
References
1. Shalashnaya E.V., Goroshinskaya I.A., Nerodo G.A., Gus'kova E.A., Surikova E.I., Nemashkalova L.A., Neskubina I.V., Kachesova P.S. Issledovanie vliyaniya khimiopreparatov na uroven' endogennoy intoksikatsii, intensivnost' svobodnoradikal'nogo okisleniya i membrannyy apparat kletok krovi bol'nykh s retsidivami raka sheyki matki v opytakh invitro [Study of the influence of chemotherapy drugs on the level of endogenous intoxication, intensity of free radical oxidation and membrane apparatus of blood cells of patients with recurrent cervical cancer recovery in vitro experiments]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2008; 2 (26): 50–54 (in Russian).
2. De Angelis R., Sant M., Coleman M.P., Francisci S., Baili P., Pierannunzio D., Trama A., Visser O., Brenner H., Ardanaz E., Bielska-Lasota M., Engholm G., Nennecke A., Siesling S., Berrino F., Capocaccia R. Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: Results of EURO-CARE-S-a population-based study. Jancel. Oncol. 2013; 2045 (13): 1–12.
3. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2012 godu (zabolevaemost' i smertnost') [Malignancies in Russia in 2012 (morbidity and mortality)]. Moscow; 2014. 290 (in Russian).
4. Pokataev I.A., Stenina M.B., Chitiya L.V., Zhordania K.I., Tyulyandin S.A. Retrospektivnyy analiz effektivnosti khimioterapii pri platinorezistentnom i platinorefrakternom rake yaichnikov [Retrospective analysis of chemotherapy efficacy in platinum-resistant and platinum-refractory ovarian cancer]. Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2009; 20 (2): 34–39 (in Russian).
5. Markman M., Bookman M.A. Second-line treatment of ovarian cancer. Oncologist. 2000; 5 (1): 26–35.
6. Mehta D.A., Hay J.W. Cost-effectiveness of adding bevacizumab to first line therapy for patients with advanced ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2014; 132 (3): 677–683.
7. Korman D.B. Osnovy protivoopukholevoy khimioterapii [Fundamentals of anticancer chemotherapy]. Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2006. 503 (in Russian).
8. Sidorenko Yu.S. Ekstrakorporal'noe inkubirovanie tsitostatikov v estestvennykh sredakh organizma — novye metody effektivnoy i shchadyashchey khimioterapii raka [In vitro incubation of cytostatics in the natural environment of the organism: new methods of efficacy and gentle cancer chemotherapy]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2004; 2–3: 35–39 (in Russian).
9. Witko-Sarsat V., Rieu P., Descamps-Latscha B., Lesavre P., Halbwachs-Mecarelli L. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects. Lab Invest. 2000; 80 (5): 617–653.
10. Cassatella M.A. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils. Immunol Today. 1995; 16 (1): 21–26.
11. Mollinedo F., Borregaard N., Boxer L.A. Novel trends in neutrophil structure, function and development. Immunol Today. 1999; 20 (12): 535–537.
12. Segal A.W. How neutrophils kill microbes. Ann. Rev. Immunol. 2005; 23: 197–223.
13. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase. Proc. Assoc. Am. Physicians. 1999; 111 (5): 383–389.
14. Di Carlo E., Forni G., Lollini P., Colombo M.P., Modesti A., Musiani P. The intriguing role of polymorphonuclear neutrophils in antitumor reactions. Blood. 2001; 97 (2): 339–345.
15. Knaapen A.M., Güngör N., Schins R.P., Borm P.J., Van Schooten F.J. Neutrophils and respiratory tract DNA damage and mutagenesis: A review. Mutagenesis. 2006; 21 (4): 225–236.
16. Schmielau J., Finn O.J. Activated granulocytes and granulocyte-derived hydrogen peroxide are the underlying mechanism of suppression of t-cell function in advanced cancer patients. Cancer Res. 2001;
61 (12): 4756–4760.
17. Karpishchenko A.I. Meditsinskie laboratornye tekhnologii: spravochnik [Medical laboratory techniques: Manual]. St. Petersburg; 1999. 649 (in Russian).
18. Nikiforova Z.N., Varlan G.V., Shevchenko V.E., Dmitrieva N.V. Vliyanie khimioterapii na kislorodzavisimuyu antimikrobnuyu aktivnost' neytrofilov u bol'nykh rakom molochnoy zhelezy [Сhemotherapy effect on neutrophil oxygen-dependent antimicrobial activity in breast cancer patients]. Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2007; 18 (3): 61–66 (in Russian).
19. Antoneeva I.I. Kislorodzavisimaya antimikrobnaya sistema neytrofilov v dinamike razvitiya raka yaichnikov [Oxygen-dependent antimicrobial system of neutrophils in the dynamics of ovarian cancer]. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2008; 89 (4): 476–478 (in Russian).
20. Lanza F. Clinical manifestation of myeloperoxidase deficiency. J. Mol. Med. (Berl.). 1998; 76 (10): 676–681.