Download  article

DOI 10.34014/2227-1848-2019-4-91-102

NITROGEN OXIDE ROLE IN MANIFESTATION OF RESPIRATORY EFFECTS OF INCREASED EXOGENOUS IL-1β LEVEL IN BLOOD-VASCULAR SYSTEM

A.A. Klinnikova, G.A. Danilova, N.P. Aleksandrova

Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia

 

The purpose of the study is to identify the role of nitrergic mechanisms in the ability of the pro-inflammatory cytokine IL-1β to influence the respiration pattern and hypoxic ventilation response.

Materials and Methods. The experiments were performed on 42 anesthetized rats. To conduct an inhibitory analysis of the nitric oxide role in the manifestation of IL-1β respiratory effects, the authors used a non-selective inhibitor of NO-synthases of Nitro-L-arginine-methyl ether (L-NAME), and a highly specific inhibitor of inducible nitric oxide synthase, aminoguanidine bicarbonate. The hypoxic ventilation response was evaluated by a rebreathing method with a hypoxic gas mixture before and after intravenous administration of human recombinant IL-1β. Pneumatic tachometry was used to register the parameters of external respiration.

Results. Intravenous administration of IL-1β has an activating effect on respiration and causes an increase in tidal volume by 36±5.2 %, minute respiration volume by 23±3.8 % and average inspiratory flow rate by 20±3.0 %. However, an increase in IL-1β systemic level decreases the ventilation response to hypoxia. Inhibition of NO-synthase activity with both L-NAME and aminoguanidine reduces IL-1β respiratory effects.

Conclusion. One of the mechanisms to implement the respiratory effects of the key pro-inflammatory cytokine IL-1β in case of increase in its circulating level is an increase in the synthesis of nitric oxide with vascular endothelium cells.

Keywords: cytokines, interleukin-1β, ventilation, ventilation response to hypoxia, hypoxic chemoreflex, nitric oxide.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

 

References

  1. Simbirtsev A.S. Interleykin-1 ot eksperimenta v kliniku [Interleukin-1 from the experiment to the clinic]. Meditsinskaya immunologiya. 2001; 3 (3): 431–438 (in Russian).

  2. Rothwell N.J., Hopkins S.J. Cytokines and the nervous system II: Actions and mechanisms of action. Trends. Neurosci. 1995; 18: 130–136.

  3. Stepanichev M.Yu. Tsitokiny kak neyromodulyatory v tsentral'noy nervnoy sisteme [Cytokines as neuromodulators in the central nervous system]. Neyrokhimiya. 2005; 22 (1): 5 (in Russian).

  4. Myul'berg A.A., Grishina E.V. Tsitokiny kak mediatory neyroim-munnykh vzaimodeystviy [Cytokines as mediators of neuroimmune interactions]. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2006; 37 (1): 18 (in Russian).

  5. Nadeau S., Rivest S. Effect of circulation tumor necrosis factor on the neu-ronal activity and expression of the genes encoding the tumor necrosis factor (p55 and p75) in the rat brain: a view from the blood-brain barrier. Neuroscience. 1999; 93 (4): 1449.

  6. Dantzer R., Konsman J.P., Bluthe R.M., Kelley K.W. Neural and humoral pathways of communication from the immune system to the brain: parallel or conver-gent? Auton. Neurosci. 2000; 85: 60.

  7. Bajetto A., Bonavia R., Barbero S., Schettini G. Characterization of chemokines and their receptors in the central nervous system: physiopathological impli-cations. J. Neurochem. 2002; 82: 1311.

  8. Minami M., Katayama T., Satoh M. Brain cytokines and chemokines: roles in ischemic injury and pain. J. Pharmacol. Sci. 2006; 100: 461.

  9. Vernooy J.H., Kucukaycan M., Jacobs J.A., Chavannes N.H., Buurman W.A., Dentener M.A., Wouters E.F. Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumour necrosis factor receptors are in-creased in sputum. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1218–1224.

  10. Godoy I., Campana A.O., Geraldo R.R. Cytokines and dietary energy restriction in stable chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur. Respir. J. 2003; 22: 920

  11. Koechlin C., Couillard A., Cristol J.P. Does systemic inflammation trigger local exercise-induced oxidative stress in COPD? Eur. Respir. J. 2004; 23: 538.

  12. Vassilakopoulos T., Divangahi M., Rallis G. Differential cytokine gene expression in the diaphragm in response to strenuous resistive breathing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 154.

  13. Danilova G.A., Aleksandrova N.P. Izmenenie ventilyatornogo otveta na gipoksiyu pri povyshenii urovnya interleykina-1β v krovi i tserebrospinal'noy zhidkosti [Changes in the ventilatory response to hypoxia under interleukin-1β increasing levels in blood and cerebrospinal fluid]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2012; 2: 92–97 (in Russian).

  14. Aleksandrova N.P., Danilova G.A., Aleksandrov V.G. Interleukin-1beta suppresses the ventilatory hypoxic response in rats via prostaglandin-dependent pathways. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2017; 95 (6): 681–685. DOI: 10.1139/cjpp-2016-0419.

  15. Danilova G.A., Aleksandrova N.P., Aleksandrov V.G. Izmenenie ventilyatornogo otveta na giperkapniyu pri ekzogennom povyshenii urovnya interleykina-1beta v krovi i tserebrospinal'noy zhidkosti [Changes in the ventilatory response to hypercapnia under exogenous increase in interleukin-1 beta level in blood and cerebrospinal fluid]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2015; 2: 118–124 (in Russian).

  16. Graff G.R., Gozal D. Cardiorespiratory responses to interleukin-1beta in adult rats: role of nitric oxide, eicosanoids and glucocorticoids. Arch. Physiol. Biochem. 1999; 107: 97–112.

  17. Rebuck A.S., Campbell E.J. A clinical method for assessing the ventilatory response to hypoxia. Am. Rev. Respir. Dis. 1974; 109: 345–350.

  18. Ericsson A., Liu C., Hart R.P., Sawchenko P.E. Type 1 interleukin-1 receptor in the rat brain: distribution, regulation, and relationship to sites of IL-1-induced cellular activation. J. Comp. Neurol. 1995; 361: 681–698.

  19. Nakamori T., Morimoto A., Murakami N. Effect of a central CRF antagonist on cardiovascular and thermoregulatory responses induced by stress or IL-1β. American Journal of Physiology. 1993; 265: 834–839.

  20. Watanabe T., Tan N., Saiki Y., Makisumi T., Nakamura S. Possible in-volvement of glucocorticoids in the modulation of interleukin-1-induced cardiovascular responses in rats. Journal of Physiology. 1996; 491 (1): 231–239.

  21. Herlenius E. An inflammatory pathway to apnea and autonomic dysregulation. Respiratory Physiology and Neurobiology. 2011; 178: 449–457.

Received 05 July 2019; Accepted 25 October 2019.

 

Information about the authors

Aleksandrova Nina Pavlovna, Doctor of Sciences (Biology), Head of the Laboratory of Respiratory Physiology, Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, Assistant Director in Research Work. 199034, Russia, St. Petersburg, Makarov Embankment, 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5564-161X

Danilova Galina Anatol'evna, Candicate of Sciences (Biology), Researcher, Laboratory of Respiratory Physiology, Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, Scientific Associate. 199034, Russia, St. Petersburg, Makarov Embankment, 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8091-0618

Klinnikova Anna Andreevna, Post-Graduate Student, Junior Researcher, Laboratory of Respiratory Physiology, Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, Junior Researcher. 199034, Russia, St. Petersburg, Makarov Embankment, 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2728-423X

 

For citation

Klinnikova A.A., Danilova G.A., Aleksandrova N.P. Uchastie oksida azota v proyavlenii respiratornykh effektov ekzogennogo povysheniya urovnya IL-1β v krovenosnoy sisteme [Nitrogen oxide role in manifestation of respiratory effects on increased exogenous IL-1B level in blood-vascular system]. Ulyanovsk Medico-Biological Journal. 2019; 4: 91–102. DOI: 10.34014/2227-1848-2019-4-91-102

 

Скачать статью

УДК 612.258.1+612.014.464+57.084.1

DOI 10.34014/2227-1848-2019-4-91-102

УЧАСТИЕ ОКСИДА АЗОТА В ПРОЯВЛЕНИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ЭФФЕКТОВ ЭКЗОГЕННОГО ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ИЛ-1Β В КРОВЕНОСНОЙ СИСТЕМЕ

А.А. Клинникова, Г.А. Данилова, Н.П. Александрова

ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, г. Санкт-Петербург, Россия

 

Цель исследования. Выявление роли нитрергических механизмов в способности провоспалительного цитокина ИЛ-1β оказывать влияние на паттерн дыхания и гипоксический вентиляционный ответ.

Материалы и методы. Эксперименты выполнены на 42 наркотизированных крысах. Для проведения ингибиторного анализа роли оксида азота в проявлении респираторных эффектов ИЛ-1β использовались неселективный ингибитор NO-синтаз L-нитро-аргинин-метилэфира (L-NAME), а также высокоспецифичный ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота аминогуанидина бикарбоната. Гипоксический вентиляционный ответ оценивался методом возвратного дыхания гипоксической газовой смесью до и после внутривенного введения человеческого рекомбинантного ИЛ-1β. Для регистрации параметров внешнего дыхания использовался метод пневмотахометрии.

Результаты. Показано, что внутривенное введение ИЛ-1β оказывает активирующее влияние на дыхание, вызывая увеличение дыхательного объема на 36,0±5,2 %, минутного объема дыхания – на 23,0±3,8 % и средней скорости инспираторного потока – на 20,0±3,0 %. Вместе с тем повышение системного уровня ИЛ-1β вызывает ослабление вентиляционного ответа на гипоксию. Ингибирование NO-синтазной активности с помощью как L-NAME, так и аминогуанидина ослабляет респираторные эффекты ИЛ-1β.

Выводы. Одним из механизмов реализации респираторных эффектов ключевого провоспалительного цитокина ИЛ-1β при повышении его циркулирующего уровня является усиление синтеза оксида азота клетками сосудистого эндотелия.

Ключевые слова: цитокины, интерлейкин-1β, вентиляция, вентиляционный ответ на гипоксию, гипоксический хеморефлекс, оксид азота.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 

Литература

  1. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1 от эксперимента в клинику. Медицинская иммунология. 2001; 3 (3): 431–438.

  2. Rothwell N.J., Hopkins S.J. Cytokines and the nervous system II: Actions and mechanisms of action. Trends. Neurosci. 1995; 18: 130–136.

  3. Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе. Нейрохимия. 2005; 22 (1): 5.

  4. Мюльберг А.А., Гришина Е.В. Цитокины как медиаторы нейроим-мунных взаимодействий. Успехи физиологических наук. 2006; 37 (1): 18.

  5. Nadeau S., Rivest S. Effect of circulation tumor necrosis factor on the neu-ronal activity and expression of the genes encoding the tumor necrosis factor (p55 and p75) in the rat brain: a view from the blood-brain barrier. Neuroscience. 1999; 93 (4): 1449.

  6. Dantzer R., Konsman J.P., Bluthe R.M., Kelley K.W. Neural and humoral pathways of communication from the immune system to the brain: parallel or conver-gent? Auton. Neurosci. 2000; 85: 60.

  7. Bajetto A., Bonavia R., Barbero S., Schettini G. Characterization of chemokines and their receptors in the central nervous system: physiopathological impli-cations. J. Neurochem. 2002; 82: 1311.

  8. Minami M., Katayama T., Satoh M. Brain cytokines and chemokines: roles in ischemic injury and pain. J. Pharmacol. Sci. 2006; 100: 461.

  9. Vernooy J.H., Kucukaycan M., Jacobs J.A., Chavannes N.H., Buurman W.A., Dentener M.A., Wouters E.F. Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumour necrosis factor receptors are in-creased in sputum. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1218–1224.

  10. Godoy I., Campana A.O., Geraldo R.R. Cytokines and dietary energy restriction in stable chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur. Respir. J. 2003; 22: 920

  11. Koechlin C., Couillard A., Cristol J.P. Does systemic inflammation trigger local exercise-induced oxidative stress in COPD? Eur. Respir. J. 2004; 23: 538.

  12. Vassilakopoulos T., Divangahi M., Rallis G. Differential cytokine gene expression in the diaphragm in response to strenuous resistive breathing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 154.

  13. Данилова Г.А., Александрова Н.П. Изменение вентиляторного ответа на гипоксию при повышении уровня интерлейкина-1β в крови и цереброспинальной жидкости. Ульяновский медико-биологический журнал. 2012; 2: 92–97.

  14. Aleksandrova N.P., Danilova G.A., Aleksandrov V.G. Interleukin-1beta suppresses the ventilatory hypoxic response in rats via prostaglandin-dependent pathways. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2017; 95 (6): 681–685. DOI: 10.1139/cjpp-2016-0419.

  15. Данилова Г.А., Александрова Н.П., Александров В.Г. Изменение вентиляторного ответа на гиперкапнию при экзогенном повышении уровня интерлейкина-1бета в крови и цереброспинальной жидкости. Ульяновский медико-биологический журнал. 2015; 2: 118–124.

  16. Graff G.R., Gozal D. Cardiorespiratory responses to interleukin-1beta in adult rats: role of nitric oxide, eicosanoids and glucocorticoids. Arch. Physiol. Biochem. 1999; 107: 97–112.

  17. Rebuck A.S., Campbell E.J. A clinical method for assessing the ventilatory response to hypoxia. Am. Rev. Respir. Dis. 1974; 109: 345–350.

  18. Ericsson A., Liu C., Hart R.P., Sawchenko P.E. Type 1 interleukin-1 receptor in the rat brain: distribution, regulation, and relationship to sites of IL-1-induced cellular activation. J. Comp. Neurol. 1995; 361: 681–698.

  19. Nakamori T., Morimoto A., Murakami N. Effect of a central CRF antagonist on cardiovascular and thermoregulatory responses induced by stress or IL-1β. American Journal of Physiology. 1993; 265: 834–839.

  20. Watanabe T., Tan N., Saiki Y., Makisumi T., Nakamura S. Possible in-volvement of glucocorticoids in the modulation of interleukin-1-induced cardiovascular responses in rats. Journal of Physiology. 1996; 491 (1): 231–239.

  21. Herlenius E. An inflammatory pathway to apnea and autonomic dysregulation. Respiratory Physiology and Neurobiology. 2011; 178: 449–457.

Поступила в редакцию 05.07.2019; принята 25.10.2019.

 

Авторский коллектив

Александрова Нина Павловна – доктор биологических наук, заведующая лабораторией физиологии дыхания, ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, зам. директора по научной работе. 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5564-161X

Данилова Галина Анатольевна – кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории физиологии дыхания, ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, научный сотрудник. 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8091-0618

Клинникова Анна Андреевна – аспирант, младший научный сотрудник лаборатории физиологии дыхания, ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, младший научный сотрудник. 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2728-423X

 

Образец цитирования

Клинникова А.А., Данилова Г.А., Александрова Н.П. Участие оксида азота в проявлении респираторных эффектов экзогенного повышения уровня ИЛ-1β в кровеносной системе. Ульяновский медико-биологический журнал. 2019; 4: 91–102. DOI: 10.34014/2227-1848-2019-4-91-102