«Ульяновский медико-биологический журнал»

CLINICAL MEDICINE

Download article

DOI 10.34014/2227-1848-2021-4-59-72

 

PATHOGENETIC MECHANISMS OF BENIGN BREAST DISEASE DEVELOPMENT IN WOMEN OF FERTILE AGE WITH ENDOMETRIAL HYPERPLASIA

I.M. Ordiyants, D.G. Aryutin, A.A. Persidskaya, R.G. Guseynova, D.S. Novginov

Peoples’ Friendship University of Russia – RUDN university, Moscow, Russia

 

Proliferative changes in the mammary glands very often associate with gynecological diseases. It is the state of receptors for sex steroids in the tissue but not the absolute concentration of hormones in the blood that influences the development of breast and endometrial diseases. It is still unclear how the structure and properties of estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors, associated with ESR1 and PRG gene polymorphisms, change. Thus, a new line of scientific research was the examination of microRNA role in the pathogenesis of benign breast diseases in women of fertile age with endometrial hyperplasia. It is known, that microRNAs are involved in many cellular processes, as they influence target genes.

The aim of the study was to determine the prognostic significance of epigenetic markers in benign mammary dysplasia pathogenesis in women of fertile age with endometrial hyperplasia.

Materials and Methods. The authors examined 69 women aged 18–49, 27 women with endometrial hyperplasia (EН) without atypia and 42 women with benign mammary dysplasia (BMD) with endometrial hyperplasia without atypia. We studied the expression levels of estrogen and progesterone receptors, and their isoform ratio in the blood serum. We also isolated miR-125b, miR-155, miR-222, and miR-429 by real-time PCR.

Results. The prevalence of CC allele of the PvuII C/T polymorphism and GG allele of the Xbal A/G polymorphism in ESR1 gene estrogen receptor causes the BMD in women of fertile age with EH, leading to a decrease in ER sensitivity. Epigenetic changes at the microRNA level indicate a decrease in cell adaptiveness, an increase in their proliferative activity, and an induction of angiogenesis. High expression of miR-155, miR-222, and miR-429 indicates poor prognosis for breast cancer patients. The study of correlation of miR-155, miR-222, and miR-429 with the ESR1 estrogen receptor gene polymorphism showed, that the highest Pvull C/T (TT, TC, and CC) and Xbal A/G (AA, AG, and GG) scores were found in women of fertile age with BMD associated with EH.

Conclusion. The results of the molecular genetic studies demonstrate the possibility to predict the occurrence and development of breast proliferative diseases in women of fertile age with endometrial hyperplasia.

Key words: benign mammary dysplasia, endometrial hyperplasia, estrogen receptors, progesterone receptors, microRNA.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

 

References

  1. Radzinskiy V.E. Meditsina molochnoy zhelezy i ginekologicheskie bolezni [Breast medicine and gynecological diseases]. Moscow; 2017. 352 (in Russian).

  2. Kaprin A.D., Rozhkova N.I. Dobrokachestvennye zabolevaniya molochnoy zhelezy [Benign breast diseases]. Moscow: GEOTAR-Media; 2018. 272 (in Russian).

  3. Grigorenko A.N., Gordiychuk A.B. Giperplaziya endometriya: voprosov bol'she, chem otvetov [Endometrial hyperplasia: More questions than answers]. Reproduktivnaya endokrinologiya. 2017; 3 (35): 31–43 (in Russian).

  4. Gallos I.D., Alazzam M., Clark T.J., Faraj R., Rosenthal A., Smith P.P., Gupta J.K. Management of endometrial hyperplasia. Green-top Guideline № 67. RCOG/BSGE Joint Guideline. 2016. 31.

  5. Ordiyants I.M., Kuular A.A., Yamurzina A.A., Bazieva T.A. Sovremennye predstavleniya o chastote vstrechaemosti polimorfizma genov ESR1 i PRG pri giperplazii endometriya u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta [Modern outlooks on prevalence of ESR1 and PRG polymorphism in women of reproductive age with endometrial hyperplasia]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2020; 3: 112–121 (in Russian).

  6. Ordiyants I.M., Kuular A.A., Yamurzina A.A., Guseynova R.G., Novginov D.S. Geneticheskie i epigeneticheskie mekhanizmy razvitiya giperplazii endometriya u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta [Genetic and epigenetic mechanisms of endometrial hyperplasia in women of fertile age]. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie. 2020; 8 (3): 128–131 (in Russian).

  7. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2018 godu (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2018 (morbidity and mortality)]. Moscow; 2019. 250 (in Russian).

  8. Ordiyants I.M., Kuular A.A., Yamurzina A.A., Novginov D.S. Prognozirovanie riska ozlokachestvleniya giperplazii endometriya v reproduktivnom vozraste [Predicting the risk of malignization of endometrial hyperplasia in reproductive age]. Fundamental'naya i klinicheskaya meditsina. 2020; 5 (1): 57–63 (in Russian).

  9. Unanyan A.L., Sidorova I.S., Kogan E.A., Baburin D.V. Kliniko-patogeneticheskie osobennosti giperplasticheskikh protsessov endometriya u zhenshchin perimenopauzal'nogo vozrasta [Clinical and pathogenetic characteristics of endometrial hyperplastic processes in women at perimenopausal age]. RMZh. 2018; 1 (1): 67–71 (in Russian).

  10. Kaprin A.D., Rozhkova N.I. Mastopatiya [Mastopathy]. Moscow: GEOTAR-Media; 2019. 320 (in Russian).

  11. The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion no. 631. Endometrial intraepithelial neoplasia. Obstetrics & Gynecology. 2015; 125 (5): 1272–1278.

  12. Owings R.A., Quick C.M. Endometrial intraepithelial neoplasia. Arch. Pathol. Lab. Med. 2014; 138 (4): 484–491.

  13. Shakirova E.A., Zotova O.A. Sostoyanie metabolicheskikh protsessov u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta s ozhireniem i giperplasticheskimi protsessami endometriya [Metabolic processes in women of reproductive age with obesity and endometrial hyperplastic processes]. Fundamental'naya i klinicheskaya meditsina. 2017; 1 (1): 76–82 (in Russian).

  14. Yang C.H. An estrogen-induced endometrial hyperplasia mouse model recapitulating human disease progression and genetic aberrations. Cancer Med. 2015; 4 (7): 1039–1050.

  15. Nyante S.J., Gammon M.D., Kaufman J.S. Genetic variation in estrogen and progesterone pathway genes and breast cancer risk: an exploration of tumor subtype-specific effects. Cancer Causes Control. 2015; 26 (1): 121–131.

  16. Zhang Y., Zhao D., Gong C., Zhang F., He J., Zhang W., Zhao Y., Sun J. Prognostic role of hormone receptors in endometrial cancer: asystematic review and meta-analysis. World J. Surg. Oncol. 2015; 13 (208).

  17. Malek A.M., Bershteyn L.M. MikroRNK: polovye gormony, gormonal'nyy kantserogenez, gormonochuvstvitel'nost' opukholevoy tkani [MicroRNA: sex hormones, hormonal carcinogenesis, and hormone sensitivity of tumor tissue]. Uspekhi molekulyarnoy onkologii. 2015; 1 (4): 4–12 (in Russian).

  18. Lykov A.P., Kabakov A.V., Rayter T.V., Bondarenko N.A., Poveshchenko O.V., Kazakov O.V., Poveshchenko A.F., Strunkin D.N., Kolmykov S.K., Chanyshev M.D., Gulyaeva L.F., Konenkov V.I. Urovni mikroRNK v tkanyakh molochnoy zhelezy pri eksperimental'noy modeli raka molochnoy zhelezy [MicroRNA levels in breast tissues in an experimental model of breast cancer]. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2015; 2: 81–83 (in Russian).

  19. Kurozumi S., Yamaguchi Y., Kurosumi M., Ohira M., Matsumoto H., Horiguchi J. Recent trends in microRNA research into breast cancer with particular focus on the associations between microRNAs and intrinsic subtypes. J. Hum. Genet. 2017; 62 (1): 15–24.    

  20. Takahashi R., Miyazaki H., Ochiya T. The Roles of MicroRNAs in Breast Cancer. Cancers. 2015; 7 (2): 598–616.

  21. Gutkovskaya E.A. Otsenka narusheniy v ekspressii mikroRNK pri rake molochnoy zhelezy s razlichnym retseptornym statusom [Evaluation of anomalies in miRNA expression in breast cancer with different receptor status]. Ekologicheskiy vestnik. 2017; 1 (39): 59–65 (in Russian).

  22. Kiselev F.L. MikroRNK i rak 2014 g [MicroRNA and cancer in 2014]. Molekulyarnaya biologiya. 2014; 48 (2): 232–242 (in Russian).

  23. Ibrahim S.A., Hassan H., Gotte M. MicroRNA regulation of proteoglycan function in cancer. FEBS J. 2014; 281 (22): 5009–5022.

  24. Kavitha N., Vijayarathna S., Jothy S.L., Oon C.E., Chen Y., Kanwar J.R., Sasidharan S. MicroRNAs: biogenesis, roles for carcinogenesis and as potential biomarkers for cancer diagnosis and prognosis. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15 (18): 7489–7497.

  25. Eissa S., Matboli M., Sharawy A., El-Sharkawi F. Prognostic and biological significance of microRNA-221 in breast cancer. Gene. 2015; 574: 163–167.

Received 01 August, 2021; accepted October 18, 2021.

 

Information about the authors

Ordiyants Irina Mikhaylovna, Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Chair of Obstetrics and Gynecology, Peoples’ Friendship University of Russia – RUDN university. 117198, Russia, Moscow, Miklukho-Maklay St., 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: http://orcid.org/0000-0001-5882-9995

Aryutin Dmitriy Gennad'evich, Candidate of Sciences (Medicine), Teaching Assistant, Chair of Obstetrics and Gynecology, Peoples’ Friendship University of Russia – RUDN university. 117198, Russia, Moscow, Miklukho-Maklay St., 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0258-8445

Persidskaya Anastasiya Aleksandrovna, Postgraduate Student, Chair of Obstetrics and Gynecology, Peoples’ Friendship University of Russia – RUDN university. 117198, Russia, Moscow, Miklukho-Maklay St., 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-0774-2715

Guseynova Royya Gochali kyzy, Postgraduate Student, Chair of Obstetrics and Gynecology, Peoples’ Friendship University of Russia – RUDN university. 117198, Russia, Moscow, Miklukho-Maklay St., 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000- 0003-4164-8295

Novginov Dmitriy Sergeevich, Teaching Assistant, Chair of Obstetrics and Gynecology, Peoples’ Friendship University of Russia – RUDN university. 117198, Russia, Moscow, Miklukho-Maklay St., 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7184-8469

 

For citation

Ordiyants I.M., Aryutin D.G., Persidskaya A.A., Guseynova R.G., Novginov D.S. Patogeneticheskie mekhanizmy razvitiya dobrokachestvennykh zabolevaniy molochnykh zhelez pri giperplazii endometriya v reproduktivnom vozraste [Pathogenetic mechanisms of benign breast disease development in women of fertile age with endometrial hyperplasia]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2021; 4: 59–72. DOI: 10.34014/2227-1848-2021-4-59-72 (in Russian).

 

Скачать статью

УДК 618.14-006.5

DOI 10.34014/2227-1848-2021-4-59-72

 

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ

И.М. Ордиянц, Д.Г. Арютин, А.А. Персидская, Р.Г. Гусейнова, Д.С. Новгинов

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Россия

 

Пролиферативные изменения в молочных железах очень часто возникают на фоне гинекологических заболеваний. Решающее значение в возникновении заболеваний молочных желез и эндометрия имеет не абсолютная концентрация гормонов в крови, а состояние рецепторов к половым стероидам в ткани. Остается открытым вопрос об изменении структуры и свойств эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов, связанных с наличием полиморфизмов кодирующих их генов (ESR1 и PRG). Новым направлением научного поиска стало изучение роли микроРНК в патогенезе доброкачественных заболеваний молочных желез при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте. Известно, что микроРНК участвуют во многих клеточных процессах, действуя на специфические гены-мишени.

Цель исследования. Определить прогностическую значимость эпигенетических маркеров в патогенезе доброкачественной дисплазии молочных желез при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.

Материалы и методы. Было обследовано 69 женщин в возрасте 18–49 лет, из них 27 – с гиперплазией эндометрия (ГЭ) без атипии и 42 – с доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ) при гиперплазии эндометрия без атипии. Исследовали уровни экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, соотношение их изоформ в сыворотке крови. Произвели выделение miR-125b, -155, - 222, -429 методом ПЦР в режиме real time.

Результаты. В основе патогенеза развития ДДМЖ при ГЭ в репродуктивном возрасте лежит преобладание аллеля CC полиморфизма PvuII C/T и аллеля GG полиморфизма Xbal A/G гена ESR1 эстрогенового рецептора, что приводит к снижению чувствительности ER. Эпигенетические изменения на уровне микроРНК свидетельствуют о снижении адаптивных свойств клеток, увеличении их пролиферативной активности, индукции ангиогенеза. Высокая экспрессия miR-155, miR-222 и miR-429 является фактором плохого прогноза для больных раком молочной железы. При изучении взаимосвязи miR-155, -222 и -429 с полиморфизмом гена ESR1 эстрогенового рецептора, самые высокие показатели Pvull C/T (ТТ, ТС и СС) и Xbal A/G (АА, АG и GG) выявлены у женщин с ДДМЖ при ГЭ в репродуктивном возрасте.

Выводы. На основании полученных результатов молекулярно-генетических исследований дано научное обоснование возможности прогнозирования возникновения и развития пролиферативных заболеваний молочных желез при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.

Ключевые слова: доброкачественная дисплазия молочных желез, гиперплазия эндометрия, эстрогеновые рецепторы, прогестероновые рецепторы, микроРНК.

 

Литература

  1. Радзинский В.Е. Медицина молочной железы и гинекологические болезни. Москва; 2017. 352.

  2. Каприн А.Д., Рожкова Н.И. Доброкачественные заболевания молочной железы. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 272.

  3. Григоренко А.Н., Гордийчук А.Б. Гиперплазия эндометрия: вопросов больше, чем ответов. Репродуктивная эндокринология. 2017; 3 (35): 31–43.

  4. Gallos I.D., Alazzam M., Clark T.J., Faraj R., Rosenthal A., Smith P.P., Gupta J.K. Management of endometrial hyperplasia. Green-top Guideline № 67. RCOG/BSGE Joint Guideline. 2016. 31.

  5. Ордиянц И.М., Куулар А.А., Ямурзина А.А., Базиева Т.А. Современные представления о частоте встречаемости полиморфизма генов ESR1 и PRG при гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Ульяновский медико-биологический журнал. 2020; 3: 112–121.

  6. Ордиянц И.М., Куулар А.А., Ямурзина А.А., Гусейнова Р.Г., Новгинов Д.С. Генетические и эпигенетические механизмы развития гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020; 8 (3): 128–131.

  7. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Москва; 2019. 250.

  8. Ордиянц И.М., Куулар А.А., Ямурзина А.А., Новгинов Д.С. Прогнозирование риска озлокачествления гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте. Фундаментальная и клиническая медицина. 2020; 5 (1): 57–63.

  9. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коган Е.А., Бабурин Д.В. Клинико-патогенетические особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста. РМЖ. 2018; 1 (1): 67–71.

  10. Каприн А.Д., Рожкова Н.И. Мастопатия. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 320.

  11. The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion no. 631. Endometrial intraepithelial neoplasia. Obstetrics & Gynecology. 2015; 125 (5): 1272–1278.

  12. Owings R.A., Quick C.M. Endometrial intraepithelial neoplasia. Arch. Pathol. Lab. Med. 2014; 138 (4): 484–491.

  13. Шакирова Е.А., Зотова О.А. Состояние метаболических процессов у женщин репродуктивного возраста с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия. Фундаментальная и клиническая медицина. 2017; 1 (1): 76–82.

  14. Yang C.H. An estrogen-induced endometrial hyperplasia mouse model recapitulating human disease progression and genetic aberrations. Cancer Med. 2015; 4 (7): 1039–1050.

  15. Nyante S.J., Gammon M.D., Kaufman J.S. Genetic variation in estrogen and progesterone pathway genes and breast cancer risk: an exploration of tumor subtype-specific effects. Cancer Causes Control. 2015; 26 (1): 121–131.

  16. Zhang Y., Zhao D., Gong C., Zhang F., He J., Zhang W., Zhao Y., Sun J. Prognostic role of hormone receptors in endometrial cancer: asystematic review and meta- analysis. World J. Surg. Oncol. 2015; 13 (208).

  17. Малек А.М., Берштейн Л.М. МикроРНК: половые гормоны, гормональный канцерогенез, гормоночувствительность опухолевой ткани. Успехи молекулярной онкологии. 2015; 1 (4): 4–12.

  18. Лыков А.П., Кабаков А.В., Райтер Т.В., Бондаренко Н.А., Повещенко О.В., Казаков О.В., Повещенко А.Ф., Стрункин Д.Н., Колмыков С.К., Чанышев М.Д., Гуляева Л.Ф., Коненков В.И. Уровни микроРНК в тканях молочной железы при экспериментальной модели рака молочной железы. Успехи современного естествознания. 2015; 2: 81–83.

  19. Kurozumi S., Yamaguchi Y., Kurosumi M., Ohira M., Matsumoto H., Horiguchi J. Recent trends in microRNA research into breast cancer with particular focus on the associations between microRNAs and intrinsic subtypes. J. Hum. Genet. 2017; 62 (1): 15–24.    

  20. Takahashi R., Miyazaki H., Ochiya T. The Roles of MicroRNAs in Breast Cancer. Cancers. 2015; 7 (2): 598–616.

  21. Гутковская Е.А. Оценка нарушений в экспрессии микроРНК при раке молочной железы с различным рецепторным статусом. Экологический вестник. 2017; 1 (39): 59–65.

  22. Киселев Ф.Л. МикроРНК и рак 2014 г. Молекулярная биология. 2014; 48 (2): 232–242.

  23. Ibrahim S.A., Hassan H., Gotte M. MicroRNA regulation of proteoglycan function in cancer. FEBS J. 2014; 281 (22): 5009–5022.

  24. Kavitha N., Vijayarathna S., Jothy S.L., Oon C.E., Chen Y., Kanwar J.R., Sasidharan S. MicroRNAs: biogenesis, roles for carcinogenesis and as potential biomarkers for cancer diagnosis and prognosis. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15 (18): 7489–7497.

  25. Eissa S., Matboli M., Sharawy A., El-Sharkawi F. Prognostic and biological significance of microRNA-221 in breast cancer. Gene. 2015; 574: 163–167.

Поступила в редакцию 01.08.2021; принята 18.10.2021.

 

Авторский коллектив

Ордиянц Ирина Михайловна – доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-5882-9995

Арютин Дмитрий Геннадьевич – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0258-8445

Персидская Анастасия Александровна – аспирант кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-0774-2715

Гусейнова Ройя Гочали кызы – аспирант кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000- 0003-4164-8295

Новгинов Дмитрий Сергеевич – ассистент кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7184-8469

 

Образец цитирования

Ордиянц И.М., Арютин Д.Г., Персидская А.А., Гусейнова Р.Г., Новгинов Д.С. Патогенетические механизмы развития доброкачественных заболеваний молочных желез при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте. Ульяновский медико-биологический журнал. 2021; 4: 59–72. DOI: 10.34014/2227-1848-2021-4-59-72.