«Ульяновский медико-биологический журнал»

CLINICAL MEDICINE

Download article

DOI 10.34014/2227-1848-2026-3-113-127

MELATONIN DEFICIENCY IN AGE-RELATED INFERTILITY: PROGNOSTIC VALUE AND OUTCOMES OF PERSONALIZED CORRECTION IN IVF PROGRAMS

A.M. Ichmelyan, A.Yu. Bogdasarov, L.Yu. Davidyan, R.A. Bogdasarova

Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia

 

Age-related fertility decline is associated with oocyte oxidative damage and circadian dysregulation. Melatonin acts as an endogenous antioxidant and a potentially modifiable factor in IVF failure.

Objective. The study aimed to evaluate the prognostic value of melatonin deficiency and the efficacy of personalized circadian disorder correction taking into account MTNR1B polymorphisms.

Materials and Methods. This prospective study enrolled 239 women (aged 35–45) with idiopathic infertility and previous IVF failures. The study group comprised patients with salivary melatonin deficiency (<40 pg/mL; n=115), while the comparison group included women with a normal circadian profile (n=124). Patients in the study group underwent 2–3 months of preconception counseling and care with agomelatine and melatonin. The authors determined the diurnal melatonin profile, follicular fluid melatonin levels, estradiol-to-testosterone (E2/T) ratio, endometrial expression of LIF and CD56, and the MTNR1B rs1387153 polymorphism. Additionally, serum levels of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) were evaluated. The IGF-1/IGFBP-3 ratio was calculated.

Results. Low nocturnal melatonin levels were associated with increased follicular fluid testosterone concentrations (ρ=-0.52; p=0.005) and decreased LIF expression (ρ=0.45; p=0.016). The patients without the mutation showed normalization of melatonin concentration. The fertilization rate (74.0 %) and clinical pregnancy rate (29.8 %) did not significantly differ from the comparison group (p>0.05). Conversely, T-allele carriers demonstrated a limited response, with a clinical pregnancy rate of 8.9 %. A nocturnal melatonin level below 31 pg/mL predicted pregnancy failure (AUC = 0.91). The IGF-1/IGFBP-3 ratio was significantly higher in the study group compared to the comparison group: 42.7 [37.6–49.4] a.u. versus 40.1 [31.7–47.4] a.u., respectively (p=0.0178).

Conclusion. Melatonin deficiency represents a modifiable risk factor for IVF failure. Evaluation of the circadian MT profile and MTNR1B genotyping enables patient stratification and the selection of personalized preconception correction strategies.

Key words: melatonin, age-associated infertility, circadian rhythms, IVF, ovarian reserve, endometrial receptivity, MTNR1B polymorphism, personalized therapy.

 

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions

Research concept and design: Ichmelyan A.M., Bogdasarov A.Yu., Davidyan L.Yu.

Data collection and processing: Ichmelyan A.M., Bogdasarova R.A.

Statistical data processing: Ichmelyan A.M., Bogdasarova R.A.

Data analysis and interpretation: Ichmelyan A.M., Bogdasarov A.Yu., Davidyan L.Yu.

Manuscript writing and editing: Ichmelyan A.M., Bogdasarov A.Yu., Davidyan L.Yu., Bogdasarova R.A.

 

References

  1. ESHRE Capri Workshop Group. Fertility and ageing. Human Reproduction Update. 2005; 11 (3): 261–276. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmi006.

  2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Female age-related fertility decline. Fertility and Sterility. 2014; 101 (3): 633–634. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.12.032.

  3. Broekmans F.J., Soules M.R., Fauser B.C. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences. Endocrine Reviews. 2009; 30 (5): 465–493. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2009-0006.

  4. May-Panloup P., Boucret L., Chao de la Barca J.M., Desquiret-Dumas V., Ferré-L’Hotellier V., Morinière C., Descamps P., Procaccio V., Reynier P. Ovarian ageing: the role of mitochondria in oocytes and follicles. Human Reproduction Update. 2016; 22 (6): 725–743. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw028.

  5. Agarwal A., Aponte-Mellado A., Premkumar B.J., Shaman A., Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reproductive Biology and Endocrinology. 2012; 10: 49. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-10-49.

  6. Babayev E., Seli E. Oocyte mitochondrial function and reproduction. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2015; 27 (3): 175–181. DOI: https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000164.

  7. Reiter R.J., Tamura H., Tan D.X., Xu X.Y. Melatonin and the circadian system: contributions to successful female reproduction. Fertility and Sterility. 2014; 102 (2): 321–328. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.06.014.

  8. Reiter R.J., Mayo J.C., Tan D.X., Sainz R.M., Alatorre-Jimenez M., Qin L. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. Journal of Pineal Research. 2016; 61 (3): 253–278. DOI: https://doi.org/10.1111/jpi.12360.

  9. Cipolla-Neto J., Amaral F.G. Melatonin as a hormone: new physiological and clinical insights. Endocrine Reviews. 2018; 39 (6): 990–1028. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2018-00084.

  10. Jockers R., Delagrange P., Dubocovich M.L., Markus R.P., Renault N., Tosini G., Cecon E., Zlotos D.P. Update on melatonin receptors: IUPHAR Review 20. British Journal of Pharmacology. 2016; 173 (18): 2702–2725. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.13536.

  11. Woo M.M.M., Tai C.-J., Kang S.K., Nathwani P.S., Pang S.F., Leung P.C.K. Direct action of melatonin in human granulosa-luteal cells. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001; 86 (10): 4789–4797. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.86.10.7912.

  12. Brzezinski A., Seibel M.M., Lynch H.J., Deng M.-H., Wurtman R.J. Melatonin in human preovulatory follicular fluid. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1987; 64 (4): 865–867. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem-64-4-865.

  13. Rönnberg L., Kauppila A., Leppäluoto J., Martikainen H., Vakkuri O. Circadian and seasonal variation in human preovulatory follicular fluid melatonin concentration. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1990; 71 (2): 493–496. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem-71-2-493.

  14. Tong J., Sheng S., Sun Y., Li H., Li W.-P., Zhang C., Chen Z.-J. Melatonin levels in follicular fluid as markers for IVF outcomes and predicting ovarian reserve. Reproduction. 2017; 153 (4): 443–451. DOI: https://doi.org/10.1530/REP-16-0641.

  15. Tamura H., Takasaki A., Miwa I., Taniguchi K., Maekawa R., Asada H., Taketani T., Matsuoka A., Yamagata Y., Shimamura K., Morioka H., Ishikawa H., Reiter R.J., Sugino N. Oxidative stress impairs oocyte quality and melatonin protects oocytes from free radical damage and improves fertilization rate. Journal of Pineal Research. 2008; 44 (3): 280–287. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2007.00524.x.

  16. Tamura H., Nakamura Y., Korkmaz A., Manchester L.C., Tan D.-X., Sugino N., Reiter R.J. Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications. Fertility and Sterility. 2009; 92 (1): 328–343. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.05.016.

  17. Tamura H., Takasaki A., Taketani T., Tanabe M., Kizuka F., Lee L., Tamura I., Maekawa R., Aasada H., Yamagata Y., Sugino N. The role of melatonin as an antioxidant in the follicle. Journal of Ovarian Research. 2012; 5 (1): 1–9. DOI: https://doi.org/10.1186/1757-2215-5-5.

  18. He C., Wang J., Zhang Z., Yang M., Li Y., Tian X., Ma T., Tao J., Zhu K., Song Y., Ji P., Liu G. Mitochondria synthesize melatonin to ameliorate its function and improve mice oocyte’s quality under in vitro conditions. International Journal of Molecular Sciences. 2016; 17 (6): 939. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17060939.

  19. Qu J., Hu H., Niu H., Sun X., Li Y. Melatonin restores the declining maturation quality and early embryonic development of oocytes in aged mice. Theriogenology. 2023; 210: 110–118. DOI: https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2023.07.021.

  20. Benloucif S., Burgess H.J., Klerman E.B., Lewy A.J., Middleton B., Murphy P.J., Parry B.L., Revell V.L. Measuring melatonin in humans. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2008; 4 (1): 66–69. DOI: https://doi.org/10.5664/jcsm.27083.

  21. Fernando S., Rombauts L. Melatonin: shedding light on infertility? Journal of Ovarian Research. 2014; 7: 98. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-014-0098-y.

  22. Fernando S., Wallace E.M., Vollenhoven B., Lolatgis N., Hope N., Wong M., Lawrence M., Lawrence A., Russell C., Leong K., Thomas P., Rombauts L. Melatonin in assisted reproductive technology: a pilot double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. Frontiers in Endocrinology. 2018; 9: 545. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00545.

  23. Nishihara T., Hashimoto S., Ito K., Nakaoka Y., Matsumoto K., Hosoi Y., Morimoto Y. Oral melatonin supplementation improves oocyte and embryo quality in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Gynecological Endocrinology. 2014; 30 (5): 359–362. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2013.879856.

  24. Espino J., Macedo M., Lozano G., Ortiz Á., Rodríguez C., Rodríguez A.B., Bejarano I. Impact of melatonin supplementation in women with unexplained infertility undergoing fertility treatment. Antioxidants. 2019; 8 (9): 338. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox8090338.

  25. Bao Zh., Li G., Wang R., Xue S., Zeng Y., Deng Sh. Melatonin improves quality of repeated-poor and frozen-thawed embryos in human, a prospective clinical trial. Frontiers in Endocrinology. 2022; 13: 853999. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.853999.

  26. Prokopenko I., Langenberg C., Florez J.C., Saxena R., Soranzo N., Thorleifsson G., Loos R.J.F., Manning A.K., Jackson A.U., Aulchenko Y., Potter S.C., Erdos M.R., Sanna S., Hottenga J.-J., Wheeler E., Kaakinen M., Lyssenko V., Chen W.-M., Ahmadi K., Beckmann J.S., Bergman R.N., Bochud M., Bonnycastle L.L., Buchanan T.A., Cao A., Cervino A., Coin L., Collins F.S., Crisponi L., de Geus E.J.C., Dehghan A., Deloukas P., Doney A.S.F., Elliott P., Freimer N., Gateva V., Herder C., Hofman A., Hughes T.E., Hunt S., Illig T., Inouye M., Isomaa B., Johnson T., Kong A., Krestyaninova M., Kuusisto J., Laakso M., Lim N., Lindblad U., Lindgren C.M., McCann O.T., Mohlke K.L., Morris A.D., Naitza S., Orrù M., Palmer C.N.A., Pouta A., Randall J., Rathmann W., Saramies J., Scheet P., Scott L.J., Scuteri A., Sharp S., Sijbrands E., Smit J.H., Song K., Steinthorsdottir V., Stringham H.M., Tuomi T., Tuomilehto J., Uitterlinden A.G., Voight B.F., Waterworth D., Wichmann H.-E., Willemsen G., Witteman J.C.M., Yuan X., Zhao J.H., Zeggini E., Schlessinger D., Sandhu M., Boomsma D.I., Uda M., Spector T.D., Penninx B.W.J.H., Altshuler D., Vollenweider P., Jarvelin M.R., Lakatta E., Waeber G., Fox C.S., Peltonen L., Groop L.C., Mooser V., Cupples L.A., Thorsteinsdottir U., Boehnke M., Barroso I., van Duijn C., Dupuis J., Watanabe R.M., Stefansson K., McCarthy M.I., Wareham N.J., Meigs J.B., Abecasis G.R. Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels. Nature Genetics. 2009; 41 (1): 77–81. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.290.

  27. Lyssenko V., Nagorny C.L.F., Erdos M.R., Wierup N., Jonsson A., Spégel P., Bugliani M., Saxena R., Fex M., Pulizzi N., Isomaa B., Tuomi T., Nilsson P., Kuusisto J., Tuomilehto J., Boehnke M., Altshuler D., Sundler F., Eriksson J.G., Jackson A.U., Laakso M., Marchetti P., Watanabe R.M., Mulder H., Groop L. Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nature Genetics. 2009; 41 (1): 82–88. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.288.

  28. Bouatia-Naji N., Bonnefond A., Cavalcanti-Proença C., Sparsø T., Holmkvist J., Marchand M., Delplanque J., Lobbens S., Rocheleau G., Durand E., De Graeve F., Chèvre J.-C., Borch-Johnsen K., Hartikainen A.-L., Ruokonen A., Tichet J., Marre M., Weill J., Heude B., Tauber M., Lemaire K., Schuit F., Elliott P., Jørgensen T., Charpentier G., Hadjadj S., Cauchi S., Vaxillaire M., Sladek R., Visvikis-Siest S., Balkau B., Lévy-Marchal C., Pattou F., Meyre D., Blakemore A.I.F., Jarvelin M.-R., Walley A.J., Hansen T., Dina C., Pedersen O., Froguel P. A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk. Nature Genetics. 2009; 41 (1): 89–94. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.277.

  29. Lessey B.A., Young S.L. What exactly is endometrial receptivity? Fertility and Sterility. 2019; 111 (4): 611–617. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.02.009.

  30. Stewart C.L., Kaspar P., Brunet L.J., Bhatt H., Gadi I., Köntgen F., Abbondanzo S.J. Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukaemia inhibitory factor. Nature. 1992; 359 (6390): 76–79. DOI: https://doi.org/10.1038/359076a0.

  31. Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Human Reproduction. 2015; 30 (7): 1519–1525. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dev098.

  32. Franasiak J.M., Scott R.T. Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos. Fertility and Sterility. 2017; 107 (6): 1279–1283. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.04.019.

  33. De Bodinat Ch., Guardiola-Lemaitre B., Mocaër E., Renard P., Muñoz C., Millan M.J. Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development. Nature Reviews Drug Discovery. 2010; 9 (8): 628–642. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd3140.

  34. ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation, Ernesto Bosch, Simone Broer, Georg Griesinger, Michael Grynberg, Peter Humaidan, Estratios Kolibianakis, Michal Kunicki, Antonio La Marca, George Lainas, Nathalie Le Clef, Nathalie Massin, Sebastiaan Mastenbroek, Nikolaos Polyzos, Sesh Kamal Sunkara, Tanya Timeva, Mira Töyli, Janos Urbancsek, Nathalie Vermeulen, Frank Broekmans. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Human Reproduction Open. 2020; 2020 (2): hoaa009. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa009.

  35. Gardner D.K., Lane M., Stevens J., Schlenker T., Schoolcraft W.B. Blastocyst score affects implantation and pregnancy outcome: towards a single blastocyst transfer. Fertility and Sterility. 2000; 73 (6): 1155–1158. DOI: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(00)00518-5.

  36. Faul F., Erdfelder E., Lang A.-G., Buchner A. G*Power 3: a flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Behavior Research Methods. 2007; 39 (2): 175–191. DOI: https://doi.org/10.3758/BF03193146.

  37. Robin X., Turck N., Hainard A., Tiberti N., Lisacek F., Sanchez J.-C., Müller M. pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves. BMC Bioinformatics. 2011; 12: 77. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2105-12-77.

Received February 16, 2026; accepted May 06, 2026.

 

Information about the authors

Ichmelyan Al'bert Misakovich, Candidate of Sciences (Medicine), Associate Professor, Chair of General and Operative Surgery with Topographic Anatomy and a Course in Dentistry, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-4320-1406

Bogdasarov Azat Yur'evich, Doctor of Science (Medicine), Professor, Chair of Obstetrics and Gynecology, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7026-0620

Davidyan Liana Yur'evna, Doctor of Science (Medicine), Professor, Chair of Postgraduate Education and Family Medicine, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1049-1830

Bogdasarova Regina Azatovna, Student, Medical Faculty, Institute of Medicine, Ecology and Physical Education, Ulyanovsk State University. 432017, Russia, Ulyanovsk, L. Tolstoy St., 42; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-7794-6772

 

For citation

Ichmelyan A.M., Bogdasarov A.Yu., Davidyan L.Yu., Bogdasarova R.A. Defitsit melatonina pri vozrast-assotsiirovannom besplodii: prognosticheskaya znachimost' i rezul'taty personalizirovannoy korrektsii v programmakh EKO [Melatonin deficiency in age-related infertility: prognostic value and outcomes of personalized correction in IVF programs]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2026; 3: 113–127. DOI: 10.34014/2227-1848-2026-3-113-127 (in Russian).

 

Скачать статью

УДК 618.177-02:616-008.9:577.175.3-07-08:575.191

DOI 10.34014/2227-1848-2026-3-113-127

 

ДЕФИЦИТ МЕЛАТОНИНА ПРИ ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННОМ БЕСПЛОДИИ: ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ КОРРЕКЦИИ В ПРОГРАММАХ ЭКО

А.М. Ичмелян, А.Ю. Богдасаров, Л.Ю. Давидян, Р.А. Богдасарова

ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия

 

Возрастное снижение фертильности связано с оксидативным повреждением ооцитов и нарушением циркадной регуляции. Мелатонин является эндогенным антиоксидантом и потенциально модифицируемым фактором неудач ЭКО.

Цель – оценить прогностическую значимость дефицита МТ и эффективность персонализированной коррекции циркадных нарушений с учетом полиморфизма MTNR1B.

Материалы и методы. В проспективном исследовании приняли участие 239 женщин 35–45 лет с идиопатическим бесплодием и неудачами ЭКО. Основную группу составили пациентки с дефицитом МТ в слюне (<40 пг/мл; n=115), группу сравнения – женщины с нормальным циркадным профилем (n=124). В основной группе проводили 2–3-месячную преконцепционную подготовку с агомелатином и МТ. Определяли суточный профиль МТ, его уровень в фолликулярной жидкости, соотношение Е2/Т, экспрессию LIF и CD56 в эндометрии, полиморфизм rs1387153 гена MTNR1B.

Дополнительно в сыворотке крови оценивали уровни IGF-1 и протеина-3 – связывающего инсулиноподобного фактора роста (IGFBP-3), а также рассчитывали соотношение IGF-1/IGFBP-3.

Результаты. Низкий ночной уровень МТ ассоциировался с повышением содержания тестостерона в фолликулярной жидкости (ρ=-0,52; p=0,005) и снижением экспрессии LIF (ρ=0,45; p=0,016). У пациенток без мутации достигнута нормализация концентрации МТ; доля оплодотворения (74,0 %) и частота клинической беременности (29,8 %) не отличались от группы сравнения (p>0,05). У носительниц T-аллеля ответ был ограниченным, частота наступления беременности составила 8,9 %. Ночной уровень МТ менее 31 пг/мл прогнозировал ненаступление беременности (AUC=0,91).

Соотношение IGF-1/IGFBP-3 было выше в основной группе: 42,7 [37,6; 49,4] усл. ед. против 40,1 [31,7; 47,4] (p=0,0178).

Выводы. Дефицит МТ является модифицируемым фактором риска неудач ЭКО. Оценка суточного профиля МТ и генотипирование MTNR1B позволяют стратифицировать пациенток и выбрать персонализированную преконцепционную коррекцию.

Ключевые слова: мелатонин, возраст-ассоциированное бесплодие, циркадные ритмы, ЭКО, овариальный резерв, рецептивность эндометрия, полиморфизм MTNR1B, персонализированная терапия.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Ичмелян А.М., Богдасаров А.Ю., Давидян Л.Ю.

Сбор и обработка материала: Ичмелян А.М., Богдасарова Р.А.

Статистическая обработка данных: Ичмелян А.М., Богдасарова Р.А.

Анализ и интерпретация данных: Ичмелян А.М., Богдасаров А.Ю., Давидян Л.Ю.

Написание и редактирование текста: Ичмелян А.М., Богдасаров А.Ю., Давидян Л.Ю., Богдасарова Р.А.

 

Литература

  1. ESHRE Capri Workshop Group. Fertility and ageing. Human Reproduction Update. 2005; 11 (3): 261–276. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmi006.

  2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Female age-related fertility decline. Fertility and Sterility. 2014; 101 (3): 633–634. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.12.032.

  3. Broekmans F.J., Soules M.R., Fauser B.C. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences. Endocrine Reviews. 2009; 30 (5): 465–493. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2009-0006.

  4. May-Panloup P., Boucret L., Chao de la Barca J.M., Desquiret-Dumas V., Ferré-L’Hotellier V., Morinière C., Descamps P., Procaccio V., Reynier P. Ovarian ageing: the role of mitochondria in oocytes and follicles. Human Reproduction Update. 2016; 22 (6): 725–743. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw028.

  5. Agarwal A., Aponte-Mellado A., Premkumar B.J., Shaman A., Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reproductive Biology and Endocrinology. 2012; 10: 49. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-10-49.

  6. Babayev E., Seli E. Oocyte mitochondrial function and reproduction. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2015; 27 (3): 175–181. DOI: https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000164.

  7. Reiter R.J., Tamura H., Tan D.X., Xu X.Y. Melatonin and the circadian system: contributions to successful female reproduction. Fertility and Sterility. 2014; 102 (2): 321–328. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.06.014.

  8. Reiter R.J., Mayo J.C., Tan D.X., Sainz R.M., Alatorre-Jimenez M., Qin L. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. Journal of Pineal Research. 2016; 61 (3): 253–278. DOI: https://doi.org/10.1111/jpi.12360.

  9. Cipolla-Neto J., Amaral F.G. Melatonin as a hormone: new physiological and clinical insights. Endocrine Reviews. 2018; 39 (6): 990–1028. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2018-00084.

  10. Jockers R., Delagrange P., Dubocovich M.L., Markus R.P., Renault N., Tosini G., Cecon E., Zlotos D.P. Update on melatonin receptors: IUPHAR Review 20. British Journal of Pharmacology. 2016; 173 (18): 2702–2725. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.13536.

  11. Woo M.M.M., Tai C.-J., Kang S.K., Nathwani P.S., Pang S.F., Leung P.C.K. Direct action of melatonin in human granulosa-luteal cells. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001; 86 (10): 4789–4797. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.86.10.7912.

  12. Brzezinski A., Seibel M.M., Lynch H.J., Deng M.-H., Wurtman R.J. Melatonin in human preovulatory follicular fluid. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1987; 64 (4): 865–867. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem-64-4-865.

  13. Rönnberg L., Kauppila A., Leppäluoto J., Martikainen H., Vakkuri O. Circadian and seasonal variation in human preovulatory follicular fluid melatonin concentration. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1990; 71 (2): 493–496. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem-71-2-493.

  14. Tong J., Sheng S., Sun Y., Li H., Li W.-P., Zhang C., Chen Z.-J. Melatonin levels in follicular fluid as markers for IVF outcomes and predicting ovarian reserve. Reproduction. 2017; 153 (4): 443–451. DOI: https://doi.org/10.1530/REP-16-0641.

  15. Tamura H., Takasaki A., Miwa I., Taniguchi K., Maekawa R., Asada H., Taketani T., Matsuoka A., Yamagata Y., Shimamura K., Morioka H., Ishikawa H., Reiter R.J., Sugino N. Oxidative stress impairs oocyte quality and melatonin protects oocytes from free radical damage and improves fertilization rate. Journal of Pineal Research. 2008; 44 (3): 280–287. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2007.00524.x.

  16. Tamura H., Nakamura Y., Korkmaz A., Manchester L.C., Tan D.-X., Sugino N., Reiter R.J. Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications. Fertility and Sterility. 2009; 92 (1): 328–343. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.05.016.

  17. Tamura H., Takasaki A., Taketani T., Tanabe M., Kizuka F., Lee L., Tamura I., Maekawa R., Aasada H., Yamagata Y., Sugino N. The role of melatonin as an antioxidant in the follicle. Journal of Ovarian Research. 2012; 5 (1): 1–9. DOI: https://doi.org/10.1186/1757-2215-5-5.

  18. He C., Wang J., Zhang Z., Yang M., Li Y., Tian X., Ma T., Tao J., Zhu K., Song Y., Ji P., Liu G. Mitochondria synthesize melatonin to ameliorate its function and improve mice oocyte’s quality under in vitro conditions. International Journal of Molecular Sciences. 2016; 17 (6): 939. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17060939.

  19. Qu J., Hu H., Niu H., Sun X., Li Y. Melatonin restores the declining maturation quality and early embryonic development of oocytes in aged mice. Theriogenology. 2023; 210: 110–118. DOI: https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2023.07.021.

  20. Benloucif S., Burgess H.J., Klerman E.B., Lewy A.J., Middleton B., Murphy P.J., Parry B.L., Revell V.L. Measuring melatonin in humans. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2008; 4 (1): 66–69. DOI: https://doi.org/10.5664/jcsm.27083.

  21. Fernando S., Rombauts L. Melatonin: shedding light on infertility? Journal of Ovarian Research. 2014; 7: 98. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-014-0098-y.

  22. Fernando S., Wallace E.M., Vollenhoven B., Lolatgis N., Hope N., Wong M., Lawrence M., Lawrence A., Russell C., Leong K., Thomas P., Rombauts L. Melatonin in assisted reproductive technology: a pilot double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. Frontiers in Endocrinology. 2018; 9: 545. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00545.

  23. Nishihara T., Hashimoto S., Ito K., Nakaoka Y., Matsumoto K., Hosoi Y., Morimoto Y. Oral melatonin supplementation improves oocyte and embryo quality in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Gynecological Endocrinology. 2014; 30 (5): 359–362. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2013.879856.

  24. Espino J., Macedo M., Lozano G., Ortiz Á., Rodríguez C., Rodríguez A.B., Bejarano I. Impact of melatonin supplementation in women with unexplained infertility undergoing fertility treatment. Antioxidants. 2019; 8 (9): 338. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox8090338.

  25. Bao Zh., Li G., Wang R., Xue S., Zeng Y., Deng Sh. Melatonin improves quality of repeated-poor and frozen-thawed embryos in human, a prospective clinical trial. Frontiers in Endocrinology. 2022; 13: 853999. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.853999.

  26. Prokopenko I., Langenberg C., Florez J.C., Saxena R., Soranzo N., Thorleifsson G., Loos R.J.F., Manning A.K., Jackson A.U., Aulchenko Y., Potter S.C., Erdos M.R., Sanna S., Hottenga J.-J., Wheeler E., Kaakinen M., Lyssenko V., Chen W.-M., Ahmadi K., Beckmann J.S., Bergman R.N., Bochud M., Bonnycastle L.L., Buchanan T.A., Cao A., Cervino A., Coin L., Collins F.S., Crisponi L., de Geus E.J.C., Dehghan A., Deloukas P., Doney A.S.F., Elliott P., Freimer N., Gateva V., Herder C., Hofman A., Hughes T.E., Hunt S., Illig T., Inouye M., Isomaa B., Johnson T., Kong A., Krestyaninova M., Kuusisto J., Laakso M., Lim N., Lindblad U., Lindgren C.M., McCann O.T., Mohlke K.L., Morris A.D., Naitza S., Orrù M., Palmer C.N.A., Pouta A., Randall J., Rathmann W., Saramies J., Scheet P., Scott L.J., Scuteri A., Sharp S., Sijbrands E., Smit J.H., Song K., Steinthorsdottir V., Stringham H.M., Tuomi T., Tuomilehto J., Uitterlinden A.G., Voight B.F., Waterworth D., Wichmann H.-E., Willemsen G., Witteman J.C.M., Yuan X., Zhao J.H., Zeggini E., Schlessinger D., Sandhu M., Boomsma D.I., Uda M., Spector T.D., Penninx B.W.J.H., Altshuler D., Vollenweider P., Jarvelin M.R., Lakatta E., Waeber G., Fox C.S., Peltonen L., Groop L.C., Mooser V., Cupples L.A., Thorsteinsdottir U., Boehnke M., Barroso I., van Duijn C., Dupuis J., Watanabe R.M., Stefansson K., McCarthy M.I., Wareham N.J., Meigs J.B., Abecasis G.R. Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels. Nature Genetics. 2009; 41 (1): 77–81. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.290.

  27. Lyssenko V., Nagorny C.L.F., Erdos M.R., Wierup N., Jonsson A., Spégel P., Bugliani M., Saxena R., Fex M., Pulizzi N., Isomaa B., Tuomi T., Nilsson P., Kuusisto J., Tuomilehto J., Boehnke M., Altshuler D., Sundler F., Eriksson J.G., Jackson A.U., Laakso M., Marchetti P., Watanabe R.M., Mulder H., Groop L. Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nature Genetics. 2009; 41 (1): 82–88. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.288.

  28. Bouatia-Naji N., Bonnefond A., Cavalcanti-Proença C., Sparsø T., Holmkvist J., Marchand M., Delplanque J., Lobbens S., Rocheleau G., Durand E., De Graeve F., Chèvre J.-C., Borch-Johnsen K., Hartikainen A.-L., Ruokonen A., Tichet J., Marre M., Weill J., Heude B., Tauber M., Lemaire K., Schuit F., Elliott P., Jørgensen T., Charpentier G., Hadjadj S., Cauchi S., Vaxillaire M., Sladek R., Visvikis-Siest S., Balkau B., Lévy-Marchal C., Pattou F., Meyre D., Blakemore A.I.F., Jarvelin M.-R., Walley A.J., Hansen T., Dina C., Pedersen O., Froguel P. A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk. Nature Genetics. 2009; 41 (1): 89–94. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.277.

  29. Lessey B.A., Young S.L. What exactly is endometrial receptivity? Fertility and Sterility. 2019; 111 (4): 611–617. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.02.009.

  30. Stewart C.L., Kaspar P., Brunet L.J., Bhatt H., Gadi I., Köntgen F., Abbondanzo S.J. Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukaemia inhibitory factor. Nature. 1992; 359 (6390): 76–79. DOI: https://doi.org/10.1038/359076a0.

  31. Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Human Reproduction. 2015; 30 (7): 1519–1525. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dev098.

  32. Franasiak J.M., Scott R.T. Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos. Fertility and Sterility. 2017; 107 (6): 1279–1283. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.04.019.

  33. De Bodinat Ch., Guardiola-Lemaitre B., Mocaër E., Renard P., Muñoz C., Millan M.J. Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development. Nature Reviews Drug Discovery. 2010; 9 (8): 628–642. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd3140.

  34. ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation, Ernesto Bosch, Simone Broer, Georg Griesinger, Michael Grynberg, Peter Humaidan, Estratios Kolibianakis, Michal Kunicki, Antonio La Marca, George Lainas, Nathalie Le Clef, Nathalie Massin, Sebastiaan Mastenbroek, Nikolaos Polyzos, Sesh Kamal Sunkara, Tanya Timeva, Mira Töyli, Janos Urbancsek, Nathalie Vermeulen, Frank Broekmans. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Human Reproduction Open. 2020; 2020 (2): hoaa009. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa009.

  35. Gardner D.K., Lane M., Stevens J., Schlenker T., Schoolcraft W.B. Blastocyst score affects implantation and pregnancy outcome: towards a single blastocyst transfer. Fertility and Sterility. 2000; 73 (6): 1155–1158. DOI: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(00)00518-5.

  36. Faul F., Erdfelder E., Lang A.-G., Buchner A. G*Power 3: a flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Behavior Research Methods. 2007; 39 (2): 175–191. DOI: https://doi.org/10.3758/BF03193146.

  37. Robin X., Turck N., Hainard A., Tiberti N., Lisacek F., Sanchez J.-C., Müller M. pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves. BMC Bioinformatics. 2011; 12: 77. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2105-12-77.

Поступила в редакцию 16.02.2026; принята 06.05.2026.

 

Авторский коллектив

Ичмелян Альберт Мисакович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей и оперативной хирургии с топографической анатомией и курсом стоматологии, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-4320-1406

Богдасаров Азат Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7026-0620

Давидян Лиана Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры последипломного образования и семейной медицины, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1049-1830

Богдасарова Регина Азатовна – студентка медицинского факультета Института медицины, экологии и физической культуры, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». 432017, Россия, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-7794-6772

 

Образец цитирования

Ичмелян А.М., Богдасаров А.Ю., Давидян Л.Ю., Богдасарова Р.А. Дефицит мелатонина при возраст-ассоциированном бесплодии: прогностическая значимость и результаты персонализированной коррекции в программах ЭКО. Ульяновский медико-биологический журнал. 2026; 3: 113–127. DOI: 10.34014/2227-1848-2026-3-113-127.